Недостаток лептина в организме как исправить

Лептин является пептидным гормоном, секретируемым клетками жировой ткани. Этот гормон регулирует обмен веществ. Слишком низкий синтез лептина приводит к чрезмерному аппетиту и ожирению. Поэтому анализ крови на лептин проводится для определения причины ожирения.

[dcb id=9713]

Лептин — что это

Лептин — это пептидный гормон, классифицируемый как адипокины, который синтезируется жировой тканью.  Адипокины — это биологически активные соединения, которые действуют только на жировую ткань или воздействуют на отдаленные ткани. Одним из наиболее важных адипокинов является лептин, состоящий из 17 аминокислот.

Этот гормон синтезируется главным образом жировой тканью и в небольших количествах вырабатывается в скелетных мышцах, эндотелии, желудке, плаценте и гипофизе. Рецепторы лептина, в свою очередь, обнаруживаются в клетках поджелудочной железы, надпочечников, селезенки, яичек, яичников, предстательной железы, плаценты, гипоталамуса и щитовидной железы.

Уровень синтеза лептина напрямую зависит от объема жировой ткани. Он также подвергается ежедневной регуляции — пик клиренса лептина падает между 22 и 3 часами ночи. На стимулирование синтеза лептина также влияют следующие факторы инсулин, глюкоза, глюкокортикоиды и эстрогены.

В свою очередь, производство лептина ингибируется свободными жирными кислотами, гормоном роста и андрогенами, а также гипогликемическими и противовоспалительными препаратами.

Лептин — действие

Лептин оказывает влияние на развитие плода. Затем он синтезируется как плацентой, так и жировой тканью плода. Лептин участвует в развитии дыхательной, пищеварительной и костной систем и участвует в кроветворении.

Лептин регулирует метаболизм липидов и глюкозы. Гормон лептин усиливает окисление жирных кислот, способствуя липолизу. Благодаря этому лептин способствует активации распределения жировой ткани, одновременно препятствуя ее выработке.

В свою очередь, влияние этого гормона на углеводный обмен снижается, чтобы повысить чувствительность клеток к инсулину и увеличить потребление глюкозы. Следующим направлением действия лептина является влияние на прием пищи. Лептин не без оснований называют гормоном сытости.

Понижая уровень нейропептида Y, то есть соединения, способствующего аппетиту, лептин снижает аппетит.

Лептин и грелин

У тучных людей, чей организм постепенно становится устойчивым к такому действию лептина, это может привести к более сильному и более частому голоду. Лептин обладает эффектом, противоположным действию грелина, синтезируемого клетками желудка, который отвечает за чувство голода.

Повышенная секреция грелина связана со стрессом при использовании низкокалорийных диет (ниже 1000 ккал) и при раке. Лептин и грелин должны оставаться в равновесии, иначе могут возникнуть нарушения аппетита.

Лептин также определяет правильное течение полового созревания и роста, влияет на фертильность, модулирует работу иммунной системы, а также увеличивает минеральную плотность кости.

Тест на уровень лептина — показания

Определение уровня лептина в крови обычно не проводится. Это исследование чаще всего поручено диагностировать причины ожирения, особенно у детей.

Важным признаком является ожирение, возникающее у человека, в семье которого были также случаи ожирения, а также ожирения с сопровождающими приступами неконтролируемого голода. Кроме того, появление других расстройств пищевого поведения может быть показанием для определения лептина.

Уровень гормона также определяется при нарушениях менструального цикла, которые могут возникать из-за чрезмерного уменьшения жира или его патологически большого объема.

Как выглядит тест на уровень лептина и сколько он стоит

Определение уровня лептина требует взятия образца венозной крови. Пациенту не нужно готовиться к тесту, единственное условие – это сдача анализа на голодный желудок (т.е. 10-12 часов с момента последнего приема пищи). Стоимость теста на лептин составляет около 1000 рублей.

Лептин — правильный уровень

Норма лептина в крови определяется отдельно для мужчин и женщин, что обусловлено разным объемом жировой ткани у обоих полов. Лептин у мужчин колеблется в пределах 1,2-9,9 нг мл, а у женщин — 4,1-25 нг мл.

На уровень лептина в организме влияет ИМТ, то есть индекс массы тела, беременность, а также циркадный ритм — самый высокий уровень регистрируется ночью и рано утром, самый маленький — с утренних часов.

Интерпретация результатов теста на лептин

Повышенные уровни лептина физиологически обнаруживаются у людей с ожирением. Когда ожирение сопровождается низким уровнем лептина, причиной может быть дефицит лептина. У небольшого процента людей дефицит лептина является врожденным и является следствием мутации гена, кодирующего рецептор лептина LEPR.

Однако, если у человека с избыточной массой тела наблюдается значительное повышение концентрации лептина, причиной может быть резистентность к лептину. Это состояние, при котором избыток жира синтезирует большое количество лептина;

Со временем ткани перестают реагировать на лептин, что нарушает чувство сытости и способствует чрезмерному аппетиту. Мы едим больше, мы набираем жировую ткань, увеличивается синтез лептина — и резистентность к лептину постоянно растет.

Резистентность к лептину — как лечить?

В случае резистентности к лептину вы можете заметить проблемы с потерей веса, несмотря на использование диеты для похудения, а также постоянное желание перекусить. Кроме того, люди, борющиеся с этой проблемой, испытывают хроническую усталость.

Самый эффективный способ борьбы с резистентностью — это уменьшение массы тела. Лучшая диета — это диета на основе жиров, так как углеводы и белки стимулируют синтез лептина. Кроме того, категорически следует избегать переедания.

Также стоит позаботиться о правильном ежедневном цикле сна — идеальное время для засыпания — 22-23, а сон должен длиться около 8 часов.

Как повысить уровень гормона лептина

Люди, пытающиеся уменьшить массу тела, иногда хотят повысить уровень лептина, чтобы обеспечить чувство сытости и облегчить похудение. В каких продуктах появляется лептин?

Ни один пищевой продукт не является источником этого гормона; единственный способ доставить лептин извне — это препараты, содержащие лептин. Лептин в таблетках назначается врачом.

Также используются препараты, повышающие чувствительность клеток к лептину. Напротив, пищевые добавки чаще всего содержат другие соединения, которые подавляют аппетит.

Так как стимулировать синтез лептина естественным путем и в таких количествах, которые соответствуют текущим потребностям организма? Для повышения уровня лептина рекомендуется диета, богатая углеводами, регулярное питание и достаточный сон.

[dcb id=9583]

Оригинал: Mendoza-Herrera K, Florio AA, Moore M, Marrero A, Tamez M, Bhupathiraju SN and Mattei J (2021) The Leptin System and Diet: A Mini Review of the Current Evidence. Front. Endocrinol. 12:749050. DOI: 10.3389/fendo.2021.749050

Copyright© 2021 Mendoza-Herrera, Florio, Moore, Marrero, Tamez, Bhupathiraju and Mattei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

Лептин усиливает чувство насыщения и участвует в регуляции энергетического баланса и массы тела. При алиментарном (диет-индуцированном) ожирении развивается резистентность к лептину, ведущая к повышению аппетита и перееданию. Результаты рассмотренных в обзоре исследований демонстрируют наличие тесной взаимосвязи между лептином и особенностями диеты, что указывает на возможность применения диетических стратегий с целью нормализации чувствительности к лептину и терапии ожирения. Несмотря на методологические ограничения (напр., маленький размер выборки, недостаточный контроль условий проведения эксперимента) и гетерогенность экспериментальных дизайнов, исследования, проведенные на людях и животных, демонстрируют определяющую роль пищевых факторов – преобладания жира, углеводов, фруктозы и сахарозы и низкое содержание белка в пище – в развитии резистентности к гормону, в то время как ограничение калорийности рациона, наоборот, способствует реверсии лептинемии и резистентности к лептину как в краткосрочном, так и в долгосрочном периоде. Дополнительно, в статье обсуждаются влияние методологических факторов на достоверность результатов исследований, направления для будущих исследований и возможности внедрения исследовательских данных в клиническую практику.

Отсутствие единого определения резистентности к лептину и стандартизированных методов оценки его уровня в плазме крови остаются одними из главных ограничений большинства экспериментальных исследований. Кроме того, до сих пор отсутствуют данные об эффективности долгосрочного снижения калорийности рациона в общей популяции. Сегодня все большую популярность набирают альтернативные методы терапии лептинемии – препараты, повышающие чувствительность к лептину, и диета, подобранная на основе индивидуальных генетических особенностей пациента. Таким образом, связь между нутритивными факторами и чувствительности тканей к лептину, а также обратимость состояния резистентности, подчеркивают высокий потенциал диетических вмешательств в восстановлении нормальной чувствительности к гормону. Тем не менее, для внедрения этих подходов в широкую клиническую практику требуются введение стандартного, универсального определения и методов измерения резистентности к лептину и достоверные данные популяционных, трансляционных клинических исследований.

Введение

Лептин, пептидный гормон класса адипокинов, был открыт в 1994 году (1). Лептин синтезируется клетками жировой ткани (адипоцитами) и слизистой оболочки желудка (1–4). Действуя на нейроны гипоталамуса, гормон оказывает регуляторное влияние на формирование чувства насыщения, энергетический баланс и контроль массы тела, а взаимодействие лептина с инсулином обеспечивает контроль уровня глюкозы крови и липидного гомеостаза (5). В норме высвобождение лептина повышается после употребления пищи и снижается в состоянии голода, а его содержание в плазме крови коррелирует с показателем общей жировой массой тела: увеличение количества адипоцитов связано с повышением секреции лептина и отражает уровень и доступность энергетических ресурсов организма (6). Действуя на рецепторы иммунных клеток, лептин проявляет провоспалительную активность (1).

Роль лептина в патогенезе метаболических заболеваний хорошо изучена. В обзоре рассмотрены исследования, сосредоточенные на изучении регуляторной роли лептина в пищевом поведении и физиологических основ резистентности к лептину – хроническим повышением уровня гормона в результате нарушения его транспорта в мозге, снижения экспрессии рецепторов к лептину (LepRb) и активности сигнальных каскадов в гипоталамусе (7, 8). Принимая во внимание растущее количество данных, свидетельствующих о возможности реверсии резистентности к лептину с помощью диетических вмешательств, в работе дополнительно обсуждаются диетологические подходы по нормализации уровня лептина и чувствительности центральных и периферических структур к гормону.

Физиологическое действие лептина

Уровень циркулирующего лептина регулируется энергетическими запасами организма и доступностью пищевых ресурсов (9). При достаточном уровне энергии лептин секретируется в кровоток адипоцитами белой жировой ткани (конститутивная секреция). В желудке продукция гормона повышается в ответ на поступление пищи (регулируемая секреция). Благодаря устойчивости лептина к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лептин, секретируемый в желудке, составляет преобладающую часть циркулирующего гормона, особенно после приема пищи и в процессе пищеварения (2–4).

После поступления в кровоток лептин проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг, где связывается с рецепторами гипоталамуса, стимулируя чувство насыщения, снижение чувства голода и потребления пищи (8, 10, 11). Помимо центральных эффектов, лептин оказывает регуляторное влияние на периферические ткани (12, 13). Так, взаимодействуя с холецистокинином в ЖКТ, лептин повышает афферентную активность блуждающего нерва, контролирующего процессы опорожнения желудка. Последние, в свою очередь, способствуют формированию чувства насыщения (14).

Секреция лептина клетками ЖКТ в постпрандиальном периоде способствует абсорбции углеводов и белков. Данный эффект опосредован повышением экспрессии глюкозных транспортеров (GLUT-2, GLUT-5, натрий-глюкозный котранспортер 1-го типа) (15–17) и активации протонзависимых переносчиков ди- и трипептидов класса PepT1 (18). Увеличение уровня циркулирующего лептина приводит к снижению высвобождения липидов и аполипопротеинов в кровоток (19), повышению окисления жирных кислот в печени и мышцах и предотвращению формирования эктопических жировых отложений (20–22).

При голодании циркулирующий лептин стимулирует активацию пищевого поведения, направленного на восстановление и поддержание энергетического гомеостаза (8). Необходимость адаптации к периодам голода в процессе биологической эволюции определила преобладание сигнальной функции лептина в качестве маркера энергетического гомеостаза (7, 23). Можно предположить, что физиологические механизмы, опосредующие взаимосвязь между уровнем лептина и массой тела, эволюционировали преимущественно как «индикаторы» энергетических запасов организма, в то время как регуляторное влияние гормона на потребление пищи, по всей видимости, играло второстепенную функцию.

Резистентность к лептину и алиментарное ожирение

Алиментарное (диет-индуцированное) ожирение сопровождается нарушением гормональной регуляции массы тела и чувства голода (24, 25), а у коморбидных больных часто ожирению сопутствует резистентность к лептину и гиперлептинемия. Однако поскольку повышение уровня лептина при алиментарном ожирении может индуцировать развитие хронической гиперлептинемии, вопрос о целесообразности назначения экзогенного лептина людям с ожирением нуждается в дополнительном изучении (26–28).

Как показывают данные исследований на животных, аналогично инсулинорезистентности при сахарном диабете 2-го типа хроническое повышение уровня циркулирующего лептина вызывает десенситизацию рецепторов гипоталамуса, что приводит к снижению их регуляторного влияния на чувство голода и насыщения. Таким образом, потребление пищи продолжается несмотря на избыток энергетических запасов в жировой ткани (28). Сегодня уже известны и описаны многие сигнальные каскады, опосредующие физиологические эффекты лептина при ожирении, хотя некоторые механизмы до сих пор остаются неизученными (8).

Диагностика резистентности к лептину

В настоящее время не существует стандартизированных алгоритмов и критериев оценки степени резистентности к лептину (29). Среди наиболее распространенных подходов – расчет индекса свободного лептина (29), математический метод диагностики резистентности к лептину (30) и использование замещающих переменных (proxy variables), применимых в экспериментальных условиях. По этическим и практическим соображениям инвазивные методики, используемые в животных моделях, – интрацеребровентрикулярное и интраперитонеальное введение лептина, выделение микрососудов – не могут быть применены в исследованиях на людях, что ограничивает возможности прямого анализа молекулярных звеньев сигнального каскада лептина и их связи с формированием поведенческого ответа в человеческой популяции (31, 32). У людей лептинемия является высокочувствительным маркером резистентности к лептину. В животных моделях данный показатель дополняют индикаторами действия лептина – уровнем аппетита, насыщения, потребления пищи или изменения массы тела. У мышей для определения флуктуаций содержания лептина в плазме крови в ответ на потребление пищи количественно оценивают содержание мРНК лептина в слизистой оболочке желудка и желудочном соке (17, 33). Для более глубокого понимания «молекулярных, нейрональных и поведенческих механизмов» (34), опосредующих физиологический ответ на гиперлептинемию и ее маркеры, требуется более четкое определение резистентности к лептину.

Уровень лептина в крови, резистентность к лептину и макронутриенты

Развитие резистентности к лептину может быть индуцировано действием ряда диетических факторов – переедания, нутритивного статуса и состава пищи (35). Так, частое употребление простых углеводов и насыщенных жиров приводит к повышению уровня триглицеридов в плазме крови, способствуя снижению транспорта лептина через ГЭБ в мозг (36). Несмотря на большое разнообразие подходов к оценке выраженности резистентности к лептину и ее связи с диетическими факторами, влияние макронутриентов на уровень циркулирующего лептина и маркеров резистентности было неоднократно продемонстрировано в экспериментальных и клинических исследованиях. Связь между потреблением пищи и изменениями уровня секреции лептина в желудке, а также роль гормона в регуляции процессов всасывания макронутриентов в тонкой кишке, дают основание предполагать наличие общих звеньев патогенеза ожирения и резистентности к лептину (37). В Таблице 1 приведены исследования, изучающие взаимосвязь между диетическими факторами и чувствительностью к лептину.

Таблица 1. Исследования влияния микронутриентов пищи на развитие резистентности к лептину

Пищевые жиры

В животных моделях дли индукции развития алиментарного ожирения и резистентности к лептину используется диета, богатая жирами (32). Гиперлептинемия (47) и воспаление в гипоталамусе (48) сегодня рассматриваются в качестве важных медиаторов, опосредующих влияние жира, поступаемого с пищей, на чувствительность к лептину. Например, по сравнению с грызунами, содержавшимися на низкожировой диете, развитие ожирения у мышей на фоне высокожировой диеты (15 недель; 10% vs 45% жира) сопровождалось выраженным увеличением массы тела и уровня лептина в плазме крови. Кроме того, посредством подавления активации сигнального белка и активатора транскрипции 3 (STAT3) высокожировая диета способствовала развитию резистентности к экзогенному лептину. Однако несмотря на исходно высокие уровень циркулирующего лептина и массу тела животных, резистентность к лептину оставалась достоверно высокой только до 15-й недели высокожировой диеты. В то время как интрацеребровентрикулярный лептин стимулирует активацию сигнальных каскадов в гипоталамусе мышей, в течение 15 недель содержащихся на высокожировом рационе, эта активность была на 75% ниже, чем в группе низкожировой диеты (31). Авторы исследования (31) делают вывод, что прогрессирование резистентности к лептину, индуцированной высокожировой диетой, зависит от макронутриентного профиля рациона и опосредована двумя основными механизмами: снижением доступности гипоталамических центров связывания гормона и, как результат, подавлением лептин-опосредованной активации регуляторных сигнальных каскадов в гипоталамусе, и нарушением механизмов внутриклеточной сигнализации в лептин-чувствительных нейронах гипоталамуса, необходимой для активации STAT3. В другом экспериментальном исследовании на животных резистентность к периферическому (циркулирующему) лептину манифестировала в течение двух недель высокожировой диеты (56% жира, 20% кукурузного крахмала vs 10% жира, 66% кукурузного крахмала), предшествуя развитию хронической гиперлептинемии и ожирения (32).

Согласно последним данным, в регуляции уровня циркулирующего лептина участвуют только некоторые классы пищевых жиров. В исследовании Kratz et al. основным регулятором секреции лептина при употреблении высокожировой пищи оказалась альфа-линоленовая кислота (омега-3-полиненасыщенная жирная кислота, ПНЖК; источник – рапсовое масло), но не мононенасыщенные или омега-6 ПНЖК, причем динамика изменения уровня гормона зависела от пола: у мужчин (n=30) с нормальной массой тела (индекс массы тела, ИМТ 18.5-24.9 кг/м2) пища, богатая жиром, стимулировала незначительное повышение, а у женщин (n=25) – достоверное снижение уровня лептина в плазме крови (38). Исследователи полагают, что наблюдаемый эффект может быть опосредован различиями в базальном уровне и гормональной активности лептина у мужчин и женщин (24). Однако данные об отсутствии влияния омега-6 ПНЖК на уровень лептина опровергаются результатами обзора 2016 года, в котором показано участие данного класса жирных кислот в патогенезе резистентности к лептину, инсулинорезистентности и ожирения. Вместе с тем исследование подтверждает центральную роль омега-3 ПНЖК в регуляции энергетического гомеостаза и массы тела как у людей, так и у грызунов (49). Например, по сравнению с полиненасыщенными триглицеридами (рыбий жир), добавление небольшого количества насыщенных триглицеридов (твердые жиры) в рацион крыс с нормальным весом, содержащихся на низкожировой диете, индуцировало резистентность к экзогенному лептину и повышало потребление пищи как в остром, так и в долгосрочном периоде (35).

Повышение секреции лептина в желудке, обусловленное макронутриентным составом пищи, может служить ранним маркером периферической резистентности к лептину. Le Beyec et al. проанализировал экспрессию лептина в клетках желудка и динамику изменения уровня гормона в плазме крови мышей, содержащихся на высокожировой диете (45% жира, 35% углеводов, 20% белка vs 3% жира, 48% углеводов [преимущественно крахмал], 16% белка) в течение 12 недель (33). По сравнению с контрольными мышами, получающими стандартный корм, спустя неделю высокожировой диеты у животных экспериментальной группы наблюдалось достоверное повышение уровня лептина в желудке (+70%; p<0.001). Спустя 12 недель высокожировой диеты, экспрессия лептина клетками желудка мышей, получающих высокожировую пищу, увеличивалась на 50%, в то время как секреция лептина адипоцитами белой жировой ткани повышалась только спустя четыре недели. Результаты исследования позволяют предположить, что именно хроническое повышение уровня лептина в желудке является ключевым пусковым фактором развития резистентности к лептину в тканях ЖКТ, аналогично развитию периферической резистентности афферентных нейронов ядер блуждающего нерва у крыс с алиментарным ожирением (33, 50).

Углеводы

Вопрос о влиянии углеводов пищи на динамику изменения уровня лептина до сих пор остается предметом активного изучения. У здоровых женщин высокий уровень потребления углеводов (превышение рекомендуемой суточной нормы потребления на 40%; основные источники углеводов – хлеб, рис, выпечка и сахар), но не жиров (39), способствовал повышению уровня циркулирующего лептина практический на треть (28%) и суточного расхода энергии – на 7%. Аналогично, показано более выраженное увеличение уровня лептина – до 81% – в ответ на поступление пищи, богатой углеводами (81%, 90 г раствора мальтозы + дополнительные пищевые добавки), по сравнению с изоэнергетической высокожировой пищей (79%) или голоданием (40). Несмотря на учет компонентов пищи, используемых в составе высокоуглеводной диеты, в представленных исследованиях отсутствуют данные о соотношении различных типов макронутриентов, например, сахаров, крахмала или клетчатки, которые могут оказывать разнонаправленное действие на контроль секреции лептина.

Ключевая роль в развитии диет-индуцированной резистентности к лептину на фоне высокожировой диеты отводится простым сахарам. Так, исключение из высокожирового и высокоуглеводного рациона (30% жира, 40% фруктозы, 10% других углеводов vs 30% жира, 0% сахара, 50% других углеводов) фруктозы может остановить прогрессирование резистентности к лептину и гиперлептинемии (41), а избыточное поступление сахарозы (4% жира, 30% раствор сахарозы vs 60% жира, 7% сахарозы), наоборот, способствовать развитию резистентности (43). Так, у здоровых людей добавление фруктозы в высокожировой рацион (изокалорийная высокожировая диета с добавлением 1.5 г фруктозы на кг массы тела в день) на протяжении четырех недель приводит к хроническому повышению концентрации лептина в плазме крови в периоды голодания (42).

Развитию резистентности к лептину на фоне регулярного поступления фруктозы с пищей способствует не только повышение уровня циркулирующего лептина, но его секреции в желудке. Так, у мышей, десятикратное увеличение содержания лептина в желудочном соке наблюдалось уже спустя 15 минут после перорального введения фруктозы (17), причем эффект не зависел от базального уровня лептина в плазме крове и не обнаруживался при введение галактозы. Таким образом, резистентность периферических тканей к лептину, вероятно, развивается в результате повышения секреции гормона в желудке; последняя, в свою очередь, регулируется макронутриентным составом пищи (33, 50).

Противоречивость некоторых данных экспериментальных исследований подчеркивает необходимость дальнейшего изучения роли отдельных классов углеводов и жиров пищи в развитии резистентности к лептину с учетом их биохимических и метаболических характеристик и соотношения в составе рациона.

Белок

Исследования на животных демонтируют обратную корреляцию между содержанием белка в пище и уровнем циркулирующего лептина. Так, снижение доли белка в рационе крыс с 17% до 6% приводило к 100%-му повышению уровня лептина и триглицеридов в плазме крови, количества потребляемой пищи и массы тела (44). Интересно, что в аналогичном исследовании подобный эффект наблюдался только при снижении содержания белка в пище с 20% до 5% и 8%, но не до 10% или 15% (45).

У здоровых людей изокалорийная высокобелковая диета способствует более быстрому достижению чувства насыщения, однако достоверно не влияет на содержание лептина в плазме крови. С другой стороны, снижение уровня циркулирующего лептина, потребления пищи и жировой массы тела наблюдается при неограниченном (ad libitum) потреблении высокобелковой пищи (46).

Диетические подходы по снижению уровня циркулирующего лептина с целью реверсии резистентности к гормону

Восстановление нормальной чувствительности к лептину – один из наиболее эффективных методов снижения массы тела у пациентов с ожирением (51). В животных моделях восстановлению чувствительности к лептину способствуют снижение жировой массы тела и выраженности лептинемии (8, 52). Учитывая центральную роль лептина в регуляции метаболической адаптации организма к похудению и компенсаторном повышении массы тела (53), факт увеличение скорости потери веса при снижении уровня периферического лептина не кажется столь очевидным. Данный эффект описан в модели Zhao et al. (7), показавшей, что снижение уровня биологически активного лептина при ожирении может увеличивать чувствительность периферических и центральных структур к гормону. Результаты описанных исследований дают основания рассматривать диетические подходы, направленные на снижение жировой массы или уровня циркулирующего лептина (ограничение калорий или голодание), в качестве эффективного терапевтического инструмента для реверсии резистентности к гормону (8). Исследования, изучающие влияние ограничения калорий на уровень циркулирующего лептина в краткосрочном и долгосрочном периоде, приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Исследования, изучающие эффективность различных диетических подходов в снижении уровня лептина в плазме крови*

Краткосрочные воздействия

При краткосрочном ограничении калорий снижение уровня циркулирующего лептина опосредовано снижением уровня глюкозы в крови, а значит и секреции инсулина (54, 60). У пациентов, страдающих ожирением, 52-часовое голодание (0 ккал) приводило к снижению уровня лептина в плазме крови на 72% (54).

У молодых мужчин (n=34) ограничение калорий на 62% в течение двух дней способствовало уменьшению уровня лептина на 27.2%, независимо от динамики изменения массы тела, а спустя пять дней после возвращения к стандартной диете уровень гормона повышался на 37.6% (55). Аналогично, в исследовании Mars et al. концентрация лептина в плазме крови мужчин с нормальным весом (ИМТ<25 кг/м2) и мужчин, страдающих ожирением (n=44), снижалась на 40% (95% ДИ от -43.6 до -34.9%) спустя четыре дня ограничения калорий на 65% от стандартного рациона (56).

Долгосрочные стратегии

Результаты применения долгосрочных диетических стратегий (≈4–40 недель) демонстрируют сопоставимо высокую эффективность ограничения калорий и снижения массы тела в нормализации уровня и чувствительности тканей к лептину. Так, независимо от типа диетического вмешательства (полное голодание; ≈455 ккал, преимущественно из белков; 50% от стандартного уровня), у женщин с ожирением (n=21) ограничение калорий в течение одной недели приводило к быстрому снижению уровня лептина в плазме крови до 66%; в течение последующих трех недель низкокалорийного рациона уровень лептина постепенно снижался до ≈80% (57). По сравнению со снижением жировой массы тела, ограничение калорий оказывало более выраженное воздействие на содержание лептина в плазме крови. Wadden et al. изучил лептин-снижающий эффект 40-недельной программы по похудению в группе из 49 женщин, страдающих избыточной массой тела. Ограничение калорийности рациона до 1000 или 1200 ккал/день в течение 40 недель приводило к снижению концентрации лептина в плазме крови, причем эффект был более выражен среди женщин, потребляющих 1000 ккал/день, на 6-ю (-55.8%) и 10-ю недели (-53%) исследования. К 40-й неделе низкокалорийной диеты (1000 ккал/день) уровень лептина снижался до 37.4%. В данном исследовании изменения уровня гормона в долгосрочном периоде в большей степени модулировались снижением массы тела, нежели ограничением калорийности рациона (58).

В модели диет-индуцированного ожирения избыточная масса тела и гиперлептинемия рассматриваются в качестве ключевых предикторов развития резистентности к лептину (47), а следовательно и терапевтических мишеней при разработке диетических подходов к реверсии данного состояния. Согласно приведенным исследованиям, эффект кратковременной низкокалорийной диеты на уровень лептина в плазме крови не зависит от изменений жировой массы тела. В долгосрочном периоде, он может выражаться в восстановлении нормальной чувствительности к лептину, снижении амплитуды изменения уровня гормона в ответ на потребление пищи и потере жировой массы тела.

Обсуждение

Вклад и ограничения современных и перспективы для будущих исследований

Отсутствие универсального определения резистентности к лептину является одним из главных ограничений исследований, посвященных изучению физиологических механизмов данной патологии (29). Уровень лептина в плазме крови и желудочном соке, вместе с другими переменными, часто используются в качестве маркеров чувствительности к гормону, однако не всегда позволяют точно определить степень резистентности. Хотя исследования на животных открывают ученым широкие возможности для изучения физиологических и молекулярных механизмов резистентности к лептину, результаты, полученные с использованием инвазивных методик, не отражают реальную связь между микронутриентами пищи и чувствительностью центральных и периферических структур к гормону, а значит не могут быть экстраполированы на человеческую популяцию. Для разработки стандартизированных и универсальных методов диагностики резистентности к лептину требуются данные контролируемых клинических исследований (61).

Макронутриенты пищи играют важную роль в регуляции физиологической активности лептина. Низкобелковая диета, богатая жирами, углеводами, фруктозой и сахарозой, способствует повышению центральных и периферических маркеров резистентности к лептину. Однако принимая во внимание небольшой размер выборки и низкую достоверность результатов исследований, посвященных вопросу взаимосвязи между содержанием углеводов в пище и уровнем лептина, для изучения данных механизмов требуется проведение популяционных эпидемиологических исследований, позволяющих оценить изменение лабораторных маркеров резистентности на фоне высокоуглеводной диеты. Кроме того, в будущих исследованиях рекомендуется учитывать не только состав пищи, но и соотношение ключевых макронутриентов, а также оценивать влияние замены одних компонентов пищи другими. Принимая во внимание многофакторную природу физиологических механизмов, участвующих в патогенезе ожирения и реализации лептиновой сигнализации, метаболомические исследования могли бы оказаться особенно актуальными для определения метаболических маркеров резистентности к лептину (62).

В настоящее время внимание многих исследователей сосредоточено на вопросе эффективности диетических стратегий в реверсии резистентности к лептину. В систематическом обзоре и мета-анализе (59) 12 мультицентровых контролируемых клинических исследований (n=495) было показано достоверное снижение уровня лептина в плазме крови на фоне голодания или низкокалорийной диеты (стандартизированная разница средних, 3.69 нг/мл, 95% ДИ от -5.19 до -2.19, p≤0.001). Амплитуда снижения уровня лептина возрастала по мере уменьшения калорийности рациона (≤50% vs >50% рекомендуемой суточной нормы потребления), причем полное голодание было менее эффективным, чем с ограничение калорий. Однако высокая степень гетерогенности анализируемых исследований в отношении используемых диетических методов, длительности воздействия и состава групп (например, взрослые участники с нормальным весом или ожирением) затрудняет экстраполяцию результатов на общую популяцию.

Как упоминалось ранее, концентрация лептина в крови является чувствительным индикатором уровня жира в организме и доступности энергетических ресурсов (4, 6), а значит снижение калорийности рациона и массы тела могут оказывать непосредственное влияние на чувствительность к гормону (63, 64). Данный эффект реализуется посредством положительной обратной связи: снижение потребляемых калорий (и/или повышение уровня физической активности; 65) и, как следствие, потеря веса, приводят к снижению уровня циркулирующего лептина, повышению чувствительности к гормону и снижению потребления пищи. Таким образом, снижение массы тела является ключевым фактором, способствующим нормализации уровня лептина, а в долгосрочном периоде потеря веса и ограничение калорийности рациона могут способствовать менее выраженному снижению уровня лептина в ответ на низкокалорийную пищу. Однако при выборе диетических подходов следует учитывать возможность формирования физиологической адаптации механизмов регуляции уровня лептина к снижению жировой массы тела, а также влияние поведенческих факторов – снижения энергозатрат, повышения аппетита и низкой приверженности назначенной стратегии – на эффективность терапевтического подхода (66–69).

Клиническая и практическая значимость результатов исследований

Недостаточное количество данных о влиянии макронутриентов пищи на систему лептиновой сигнализации препятствует формированию официальных рекомендаций по выбору диетических стратегий для всех категорий населения. Кроме того, для некоторых пациентов отсутствие постоянного наблюдения и консультаций высококвалифицированных специалистов на фоне терапии может иметь нежелательные психологические последствия и снижать приверженность назначенной терапии.

Хотя данный обзор сосредоточен преимущественно на рассмотрении диетических методов реверсии резистентности к лептину, отдельного внимания заслуживают исследования эффективности различных фармакологических агентов, в том числе обладающих лептин-сенситизирующим действием, в нормализации чувствительности к гормону и его уровня в плазме крови (70). Одним из таких соединений является стероидный лактон Витаферин А. У мышей Витаферин А способствует реверсии резистентности к лептину и стеатоза печени и снижению массы тела на 20-25% (71), однако безопасность данного соединения для человека не доказана (70, 71). Не менее эффективным фармакологическим агентом являются нейтрализующие антитела к лептину – в животных моделях ожирения они повышают чувствительность клеток центральной нервной системы и периферических тканей к лептину (28). При достижении достаточного уровня безопасности, медикаментозная терапия может быть применена с целью предотвращения метаболических адаптаций сигнальных путей лептина (снижение энергозатрат и повышение аппетита) к резкому снижению массы тела.

Несмотря на значительный прогресс в понимании влияния внешних факторов, в том числе диетических, на риск развития ожирения (72, 73), механизмы, опосредующие эти сложные взаимосвязи, требуют детального изучения. Повысить точность существующих диетических подходов позволит использование дополнительных маркеров – полиморфизмов в генах лептина и других гормонов, регулирующих энергетический обмен (грелин, инсулин), – разработка персонализированных диетических программ, адаптированных под генетический профиль пациента (74), и изучение молекулярных механизмов физиологического действия лептина и других гормонов ЖКТ. Дополнительно, понимание влияния факторов среды на фенотипические проявления генов позволит объяснить сходство между эффектами определенных режимов питания и мутациями в генах лептина.

Заключение

Достигнутый за последнее десятилетие прогресс в понимании биологических основ влияния диетических факторов на метаболизм лептина открывает широкие возможности для разработки новых подходов к лечению алиментарного ожирения. Взаимосвязь между макронутриентным составом пищи – высокожировой и низкобелковой диетой, избыточным потреблением углеводов (фруктозы и сахарозы) – и маркерами физиологической активности лептина, а также возможность нормализации чувствительности к лептину с помощью коррекции рациона питания, дают основания рассматривать диетические подходы в качестве эффективных стратегий контроля чувствительности к лептину. Тем не менее, для достоверной диагностики резистентности к гормону у людей требуются введение стандартного определения данного состояния и внедрение стандартизированных методов оценки клинико-лабораторных маркеров чувствительности к лептину, а для применения диетических подходов в общей популяции необходимы данные трансляционных и клинических исследований.

Список литературы

1. Mancuso P. The Role of Adipokines in Chronic Inflammation. ImmunoTargets Ther (2016) 5:47. doi: 10.2147/ITT.S73223
2. Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau J-P, Bortoluzzi M-N, et al. The Stomach Is a Source of Leptin. Nature (1998) 394(6695):790–3. doi: 10.1038/29547
3. Cinti S, De Matteis R, Pico C, Ceresi E, Obrador A, Maffeis C, et al. Secretory Granules of Endocrine and Chief Cells of Human Stomach Mucosa Contain Leptin. Int J Obes (2000) 24(6):789–93. doi: 10.1038/sj.ijo.0801228
4. Cammisotto PG, Renaud C, Gingras D, Delvin E, Levy E, Bendayan M. Endocrine and Exocrine Secretion of Leptin by the Gastric Mucosa. J Histochem Cytochem (2005) 53(7):851–60. doi: 10.1369/jhc.5A6620.2005
5. Prolo P, Wong M-L, Licinio J. Leptin. Int J Biochem Cell Biol (1998) 30(12):1285–90. doi: 10.1016/S1357-2725(98)00094-6
6. Park H-K, Ahima RS. Physiology of Leptin: Energy Homeostasis, Neuroendocrine Function and Metabolism. Metabolism (2015) 64(1):24–34. doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.004
7. Zhao S, Kusminski CM, Elmquist JK, Scherer PE. Leptin: Less Is More. Diabetes (2020) 69(5):823–9. doi: 10.2337/dbi19-0018
8. Andreoli MF, Donato J, Cakir I, Perello M. Leptin Resensitisation: A Reversion of Leptin-Resistant States. J Endocrinol (2019) 241(3):R81–96. doi: 10.1530/JOE-18-0606
9. Frederich RC, Hamann A, Anderson S, Löllmann B, Lowell BB, Flier JS. Leptin Levels Reflect Body Lipid Content in Mice: Evidence for Diet-Induced Resistance to Leptin Action. Nat Med (1995) 1(12):1311–4. doi: 10.1038/nm1295-1311
10. Elmquist JK, Bjørbæk C, Ahima RS, Flier JS, Saper CB. Distributions of Leptin Receptor mRNA Isoforms in the Rat Brain. J Comp Neurol (1998) 395(4):535–47. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19980615)395:4<535::AID-CNE9>3.0.CO;2-2
11. Hileman SM, Pierroz DD, Masuzaki H, Bjørbæk C, El-Haschimi K, Banks WA, et al. Characterizaton of Short Isoforms of the Leptin Receptor in Rat Cerebral Microvessels and of Brain Uptake of Leptin in Mouse Models of Obesity. Endocrinology (2002) 143(3):775–83. doi: 10.1210/endo.143.3.8669
12. Bjorbæk C, Kahn BB. Leptin Signaling in the Central Nervous System and the Periphery. Recent Prog Horm Res (2004) 59:305–32. doi: 10.1210/rp.59.1.305
13. Kim M-H, Kim H. Role of Leptin in the Digestive System. Front Pharmacol (2021) 12. doi: 10.3389/fphar.2021.660040
14. Goyal RK, Guo Y, Mashimo H. Advances in the Physiology of Gastric Emptying. Neurogastroenterol Motil (2019) 31(4):e13546. doi: 10.1111/nmo.13546
15. Pearson PY, O’Connor DM, Schwartz MZ. Novel Effect of Leptin on Small Intestine Adaptation. J Surg Res (2001) 97(2):192–5. doi: 10.1006/jsre.2001.6153
16. Alavi K, Schwartz MZ, Prasad R, O’connor D, Funanage V. Leptin: A New Growth Factor for the Small Intestine. J Pediatr Surg(2002) 37(3):327–30. doi: 10.1053/jpsu.2002.30805
17. Sakar Y, Nazaret C, Lettéron P, Ait Omar A, Avenati M, Viollet B, et al. Positive Regulatory Control Loop Between Gut Leptin and Intestinal GLUT2/GLUT5 Transporters Links to Hepatic Metabolic Functions in Rodents. PLoS One (2009) 4(11):e7935. doi: 10.1371/journal.pone.0007935
18. Buyse M, Berlioz F, Guilmeau S, Tsocas A, Voisin T, Péranzi G, et al. PepT1-Mediated Epithelial Transport of Dipeptides and Cephalexin Is Enhanced by Luminal Leptin in the Small Intestine. J Clin Invest (2001) 108(10):1483–94. doi: 10.1172/JCI13219
19. Stan S, Levy E, Bendayan M, Zoltowska M, Lambert M, Michaud J, et al. Effect of Human Recombinant Leptin on Lipid Handling by Fully Differentiated Caco-2 Cells. FEBS Lett (2001) 508(1):80–4. doi: 10.1016/S0014-5793(01)03032-0
20. Minokoshi Y, Kim Y-B, Peroni OD, Fryer LGD, Müller C, Carling D, et al. Leptin Stimulates Fatty-Acid Oxidation by Activating AMP-Activated Protein Kinase. Nature (2002) 415(6869):339–43. doi: 10.1038/415339a
21. Muoio DM, Dohn GL, Fiedorek FT, Tapscott EB, Coleman RA. Leptin Directly Alters Lipid Partitioning in Skeletal Muscle. Diabetes(1997) 46(8):1360–3. doi: 10.2337/diab.46.8.1360
22. Lee Y, Yu X, Gonzales F, Mangelsdorf DJ, Wang M-Y, Richardson C, et al. Pparα Is Necessary for the Lipopenic Action of Hyperleptinemia on White Adipose and Liver Tissue. Proc Natl Acad Sci (2002) 99(18):11848–53. doi: 10.1073/pnas.182420899
23. Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, et al. Role of Leptin in the Neuroendocrine Response to Fasting. Nature (1996) 382(6588):250–2. doi: 10.1038/382250a0
24. Childs GV, Odle AK, MacNicol MC, MacNicol AM. The Importance of Leptin to Reproduction. Endocrinology (2021) 162(2):bqaa204. doi: 10.1210/endocr/bqaa204
25. Gale SM, Castracane VD, Mantzoros CS. Energy Homeostasis, Obesity and Eating Disorders: Recent Advances in Endocrinology. J Nutr (2004) 134(2):295–8. doi: 10.1093/jn/134.2.295
26. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E, Agwu C, et al. Beneficial Effects of Leptin on Obesity, T Cell Hyporesponsiveness, and Neuroendocrine/Metabolic Dysfunction of Human Congenital Leptin Deficiency. J Clin Invest (2002) 110(8):1093–103. doi: 10.1172/JCI0215693
27. Sáinz N, González-Navarro CJ, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Leptin Signaling as a Therapeutic Target of Obesity. Expert Opin Ther Targets (2015) 19(7):893–909. doi: 10.1517/14728222.2015.1018824
28. Zhao S, Zhu Y, Schultz RD, Li N, He Z, Zhang Z, et al. Partial Leptin Reduction as an Insulin Sensitization and Weight Loss Strategy. Cell Metab (2019) 30(4):706–19. doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.005
29. Gruzdeva O, Borodkina D, Uchasova E, Dyleva Y, Barbarash O. Leptin Resistance: Underlying Mechanisms and Diagnosis. Diabetes Metab Syndr Obes Targets Ther (2019) 12:191. doi: 10.2147/DMSO.S182406
30. Jacquier M, Soula HA, Crauste F. A Mathematical Model of Leptin Resistance. Math Biosci (2015) 267:10–23. doi: 10.1016/j.mbs.2015.06.008
31. El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjørbæk C, Flier JS. Two Defects Contribute to Hypothalamic Leptin Resistance in Mice With Diet-Induced Obesity. J Clin Invest (2000) 105(12):1827–32. doi: 10.1172/JCI9842
32. Lin L, Martin R, Schaffhauser AO, York DA. Acute Changes in the Response to Peripheral Leptin With Alteration in the Diet Composition. Am J Physiol Integr Comp Physiol (2001) 280(2):R504–9. doi: 10.1152/ajpregu.2001.280.2.R504
33. Le Beyec J, Pelletier AL, Arapis K, Hourseau M, Cluzeaud F, Descatoire V, et al. Overexpression of Gastric Leptin Precedes Adipocyte Leptin During High-Fat Diet and Is Linked to 5HT-Containing Enterochromaffin Cells. Int J Obes (2014) 38(10):1357–64. doi: 10.1038/ijo.2014.14
34. Myers MG Jr., Heymsfield SB, Haft C, Kahn BB, Laughlin M, Leibel RL, et al. Defining Clinical Leptin Resistance-Challenges and Opportunities. Cell Metab (2012) 15(2):150. doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.002
35. Vasselli JR, Scarpace PJ, Harris RBS, Banks WA. Dietary Components in the Development of Leptin Resistance. Adv Nutr (2013) 4(2):164–75. doi: 10.3945/an.112.003152
36. Banks WA, Coon AB, Robinson SM, Moinuddin A, Shultz JM, Nakaoke R, et al. Triglycerides Induce Leptin Resistance at the Blood-Brain Barrier. Diabetes (2004) 53(5):1253–60. doi: 10.2337/diabetes.53.5.1253
37. Yuan C-S, Attele AS, Dey L, Xie J-T. Gastric Effects of Cholecystokinin and Its Interaction With Leptin on Brainstem Neuronal Activity in Neonatal Rats. J Pharmacol Exp Ther (2000) 295(1):177–82.
38. Kratz M, von Eckardstein A, Fobker M, Buyken A, Posny N, Schulte H, et al. The Impact of Dietary Fat Composition on Serum Leptin Concentrations in Healthy Nonobese Men and Women. J Clin Endocrinol Metab (2002) 87(11):5008–14. doi: 10.1210/jc.2002-020496
39. Dirlewanger M, Di Vetta V, Guenat E, Battilana P, Seematter G, Schneiter P, et al. Effects of Short-Term Carbohydrate or Fat Overfeeding on Energy Expenditure and Plasma Leptin Concentrations in Healthy Female Subjects. Int J Obes (2000) 24(11):1413–8. doi: 10.1038/sj.ijo.0801395
40. Romon M, Lebel P, Velly C, Marecaux N, Fruchart JC, Dallongeville J. Leptin Response to Carbohydrate or Fat Meal and Association With Subsequent Satiety and Energy Intake. Am J Physiol Metab (1999) 277(5):E855–61. doi: 10.1152/ajpendo.1999.277.5.E855
41. Shapiro A, Tümer N, Gao Y, Cheng K-Y, Scarpace PJ. Prevention and Reversal of Diet-Induced Leptin Resistance With a Sugar-Free Diet Despite High Fat Content. Br J Nutr (2011) 106(3):390–7. doi: 10.1017/S000711451100033X
42. Leˆ K-A, Faeh D, Stettler R, Ith M, Kreis R, Vermathen P, et al. A 4-Wk High-Fructose Diet Alters Lipid Metabolism Without Affecting Insulin Sensitivity or Ectopic Lipids in Healthy Humans. Am J Clin Nutr (2006) 84(6):1374–9. doi: 10.1093/ajcn/84.6.1374
43. Harris RBS, Apolzan JW. Changes in Glucose Tolerance and Leptin Responsiveness of Rats Offered a Choice of Lard, Sucrose, and Chow. Am J Physiol Integr Comp Physiol (2012) 302(11):R1327–39. doi: 10.1152/ajpregu.00477.2011
44. de França SA, Dos Santos MP, Garófalo MAR, Navegantes LC, do Carmo Kettelhut I, Lopes CF, et al. Low Protein Diet Changes the Energetic Balance and Sympathetic Activity in Brown Adipose Tissue of Growing Rats. Nutrition (2009) 25(11–12):1186–92. doi: 10.1016/j.nut.2009.03.011
45. Du F, Higginbotham DA, White BD. Food Intake, Energy Balance and Serum Leptin Concentrations in Rats Fed Low-Protein Diets. J Nutr (2000) 130(3):514–21. doi: 10.1093/jn/130.3.514
46. Weigle DS, Breen PA, Matthys CC, Callahan HS, Meeuws KE, Burden VR, et al. A High-Protein Diet Induces Sustained Reductions in Appetite, Ad Libitum Caloric Intake, and Body Weight Despite Compensatory Changes in Diurnal Plasma Leptin and Ghrelin Concentrations–. Am J Clin Nutr (2005) 82(1):41–8. doi: 10.1093/ajcn/82.1.41
47. Knight ZA, Hannan KS, Greenberg ML, Friedman JM. Hyperleptinemia Is Required for the Development of Leptin Resistance. PLoS One (2010) 5(6):e11376. doi: 10.1371/journal.pone.0011376
48. De Git KCG, Adan RAH. Leptin Resistance in Diet-Induced Obesity: The Role of Hypothalamic Inflammation. Obes Rev (2015) 16(3):207–24. doi: 10.1111/obr.12243
49. Simopoulos AP. An Increase in the Omega-6/Omega-3 Fatty Acid Ratio Increases the Risk for Obesity. Nutrients (2016) 8(3):128. doi: 10.3390/nu8030128
50. De Lartigue G, Barbier de la Serre C, Espero E, Lee J, Raybould HE. Leptin Resistance in Vagal Afferent Neurons Inhibits Cholecystokinin Signaling and Satiation in Diet Induced Obese Rats. PLoS One (2012) 7(3):e32967. doi: 10.1371/journal.pone.0032967
51. 50. Chhabra KH, Adams JM, Jones GL, Yamashita M, Schlapschy M, Skerra A, et al. Reprogramming the Body Weight Set Point by a Reciprocal Interaction of Hypothalamic Leptin Sensitivity and Pomc Gene Expression Reverts Extreme Obesity. Mol Metab (2016) 5(10):869–81. doi: 10.1016/j.molmet.2016.07.012
52. Montez JM, Soukas A, Asilmaz E, Fayzikhodjaeva G, Fantuzzi G, Friedman JM. Acute Leptin Deficiency, Leptin Resistance, and the Physiologic Response to Leptin Withdrawal. Proc Natl Acad Sci (2005) 102(7):2537–42. doi: 10.1073/pnas.0409530102
53. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Long-Term Persistence of Hormonal Adaptations to Weight Loss. N Engl J Med (2011) 365(17):1597–604. doi: 10.1056/NEJMoa1105816
54. Boden G, Chen X, Mozzoli M, Ryan I. Effect of Fasting on Serum Leptin in Normal Human Subjects. J Clin Endocrinol Metab(1996) 81(9):3419–23. doi: 10.1210/jcem.81.9.8784108
55. Mars M, de Graaf C, de Groot LC, Kok FJ. Decreases in Fasting Leptin and Insulin Concentrations After Acute Energy Restriction and Subsequent Compensation in Food Intake. Am J Clin Nutr (2005) 81(3):570–7. doi: 10.1093/ajcn/81.3.570
56. Mars M, De Graaf C, De Groot C, Van Rossum CTM, Kok FJ. Fasting Leptin and Appetite Responses Induced by a 4-Day 65%-Energy-Restricted Diet. Int J Obes (2006) 30(1):122–8. doi: 10.1038/sj.ijo.0803070
57. Wisse BE, Campfield LA, Marliss EB, Morais JA, Tenenbaum R, Gougeon R. Effect of Prolonged Moderate and Severe Energy Restriction and Refeeding on Plasma Leptin Concentrations in Obese Women. Am J Clin Nutr (1999) 70(3):321–30. doi: 10.1093/ajcn/70.3.321
58. Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS. Short- and Long-Term Changes in Serum Leptin in Dieting Obese Women: Effects of Caloric Restriction and Weight Loss. J Clin Endocrinol Metab (1998) 83(1):214–8. doi: 10.1210/jcem.83.1.4494
59. Varkaneh HK, Tinsley GM, Santos HO, Zand H, Nazary A, Fatahi S, et al. The Influence of Fasting and Energy-Restricted Diets on Leptin and Adiponectin Levels in Humans: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Nutr (2020) 40(4):1811–21. doi: 10.1016/j.clnu.2020.10.034
60. Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ. Changes of Serum Leptin and Endocrine and Metabolic Parameters After 7 Days of Energy Restriction in Men and Women. Metabolism (1998) 47(4):429–34. doi: 10.1016/s0026-0495(98)90055-5
61. Cersosimo E, Solis-Herrera C, Trautmann ME, Malloy J, Triplitt CL. Assessment of Pancreatic β-Cell Function: Review of Methods and Clinical Applications. Curr Diabetes Rev (2014) 10(1):2–42. doi: 10.2174/1573399810666140214093600
62. Li J, Guasch-Ferré M, Chung W, Ruiz-Canela M, Toledo E, Corella D, et al. The Mediterranean Diet, Plasma Metabolome, and Cardiovascular Disease Risk. Eur Heart J (2020) 41(28):2645–56. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa209
63. Maffei áM, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, et al. Leptin Levels in Human and Rodent: Measurement of Plasma Leptin and Ob RNA in Obese and Weight-Reduced Subjects. Nat Med (1995) 1(11):1155–61. doi: 10.1038/nm1195-1155
64. Wing RR, Sinha MK, Considine RV, Lang W, Caro JF. Relationship Between Weight Loss Maintenance and Changes in Serum Leptin Levels. Horm Metab Res (1996) 28(12):698–703. doi: 10.1055/s-2007-979881
65. Fedewa MV, Hathaway ED, Ward-Ritacco CL, Williams TD, Dobbs WC. The Effect of Chronic Exercise Training on Leptin: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Sport Med (2018) 48(6):1437–50. doi: 10.1007/s40279-018-0897-1
66. Hall KD, Schoeller DA, Brown AW. Reducing Calories to Lose Weight. JAMA (2018) 319(22):2336–7. doi: 10.1001/jama.2018.4257
67. Guo J, Brager DC, Hall KD. Simulating Long-Term Human Weight-Loss Dynamics in Response to Calorie Restriction. Am J Clin Nutr (2018) 107(4):558–65. doi: 10.1093/ajcn/nqx080
68. Hall KD, Sacks G, Chandramohan D, Chow CC, Wang YC, Gortmaker SL, et al. Quantification of the Effect of Energy Imbalance on Bodyweight. Lancet (2011) 378(9793):826–37. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60812-X
69. Polidori D, Sanghvi A, Seeley RJ, Hall KD. How Strongly Does Appetite Counter Weight Loss? Quantification of the Feedback Control of Human Energy Intake. Obesity (2016) 24(11):2289–95. doi: 10.1002/oby.21653
70. Wilson C. CB1R Inverse Agonists—Antiobesity Effects Without the Neuropsychiatric Adverse Effects? Nat Rev Endocrinol (2012) 8(10):564. doi: 10.1038/nrendo.2012.145
71. Lee J, Liu J, Feng X, Salazar Hernández MA, Mucka P, Ibi D, et al. Withaferin A Is a Leptin Sensitizer With Strong Antidiabetic Properties in Mice. Nat Med (2016) 22(9):1023–32. doi: 10.1038/nm.4145
72. Loos RJF, Janssens ACJW. Predicting Polygenic Obesity Using Genetic Information. Cell Metab (2017) 25(3):535–43. doi: 10.1016/j.cmet.2017.02.013
73. Paracchini V, Pedotti P, Taioli E. Genetics of Leptin and Obesity: A HuGE Review. Am J Epidemiol (2005) 162(2):101–14. doi: 10.1093/aje/kwi174
74. Frühbeck G, Kiortsis DN, Catalán V. Precision Medicine: Diagnosis and Management of Obesity. Lancet Diabetes Endocrinol(2018) 6(3):164–6. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30312-1

Что такое лептин

Лептин называют гормоном насыщения. Он постоянно вырабатывается в жировых клетках, а во время еды — и в желудке. Во время приёма пищи концентрация гормона повышается, в какой-то момент в мозг поступает сигнал о насыщении и человек прекращает есть. Когда уровень лептина снижается, мозг воспринимает это как угрожающее жизни состояние и человек испытывает чувство голода.

Из жировых клеток и от желудка гормон с кровотоком отправляется к мозгу. Здесь его улавливают специальные рецепторы и передают информацию о запасах энергии, хранящейся в жировой ткани, в нужный отдел мозга — гипоталамус.

Чем больше в организме жировой ткани, тем выше уровень лептина.

Но бывает так, что данные о содержании лептина в крови искажаются и мозг не получает информации о том, сколько гормона в организме на самом деле. Это может происходить из-за генетических поломок в рецепторах, которые принимают и регистрируют молекулы лептина, снижения чувствительности к веществу на фоне ожирения (если лептина в крови слишком много) или по другим причинам. В этом случае запасов жира (и энергии) в организме достаточно, а человек всё равно не чувствует насыщения, переедает и набирает лишний вес.

Лептин — не единственный гормон, который отвечает за пищевое поведение. Он работает в паре с грелином — «гормоном голода». Максимальная концентрация грелина отмечается утром, натощак, или если человек не ел 3–4 часа. Во время еды содержание грелина постепенно снижается, а уровень лептина — растёт.

Гормоны лептин и грелин работают в паре

У людей с лишним весом этот баланс нарушен: чувство голода уходит медленнее, а насыщение дольше не наступает. Самостоятельно исправить такой дисбаланс достаточно сложно, поэтому при безуспешных попытках скорректировать питание или похудеть рекомендуют обращаться к диетологу или эндокринологу.

Гормоны лептин и грелин открыли относительно недавно — в 1994 и 1999 годах соответственно, поэтому их свойства не до конца изучены.

Многое ещё предстоит выяснить, но уже сейчас учёным известно, что лептин отвечает не только за чувство насыщения — он играет важную роль в работе эндокринной, репродуктивной и иммунной системы.

Функции лептина:

• отвечает за насыщение,
• регулирует обмен веществ,
• влияет на работу щитовидной железы,
• регулирует синтез половых гормонов,
• контролирует выработку гормона роста,
• усиливает иммунный ответ.

При избытке на фоне ожирения лептин может провоцировать хронические воспалительные процессы, дегенеративные заболевания (патологии, которые сопровождаются разрушением тканей), развитие злокачественных новообразований, а также снижать репродуктивную функцию у женщин и у мужчин.

Если гормона недостаточно, все энергозатратные процессы в организме приостанавливаются: у подростков замедляются рост, половое созревание; у женщин становятся нерегулярными менструации, не наступает беременность.

Недостаток или избыток лептина может приводить к сердечно-сосудистым и даже к онкологическим заболеваниям.

Когда и для чего назначают анализ на лептин

Анализ на лептин назначают детям с лишним весом — он позволяет выявить редкую патологию, при которой гормона в организме недостаточно и у ребёнка развивается ожирение.

Также врач может назначить исследование, чтобы понять причину или оценить риски эндокринных, репродуктивных, сердечно-сосудистых и других патологий.

Показания к анализу на лептин:

• ожирение;
• недостаточная масса тела;
• нарушение репродуктивной функции, в том числе отсутствие овуляции (ановуляция) и менструации (аменорея);
• задержка полового развития;
• ухудшение работы щитовидной железы (гипотиреоз);
• комплексная оценка риска развития сахарного диабета 2-го типа;
• комплексная оценка риска развития ишемической болезни сердца и атеросклероза (заболевания сосудов).

2.31. Вен. кровь (+150 ₽) 94 Колич. 8 дней

Вен. кровь (+150 ₽) Колич. 8 дней

94 бонуса на счёт

Бывает, что уровень лептина нормальный, но человек всё равно не испытывает насыщения. Это происходит из-за генетических дефектов рецепторов, которые в норме улавливают лептин и передают информацию о нём в головной мозг. Чтобы выявить такую патологию, назначают анализы на лептиновые рецепторы.

GN0219 Взятие (2 вида, +490 ₽) 62 3 дня

Взятие (2 вида, +490 ₽) 3 дня

62 бонуса на счёт

GN0220 Взятие (2 вида, +490 ₽) 62 3 дня

Взятие (2 вида, +490 ₽) 3 дня

62 бонуса на счёт

GN0221 Взятие (2 вида, +490 ₽) 62 3 дня

Взятие (2 вида, +490 ₽) 3 дня

62 бонуса на счёт

Нормы лептина у женщин и мужчин

Для мужчин и женщин нормы различаются достаточно сильно. Это объясняется тем, что женские половые гормоны стимулируют выработку лептина, а мужские — подавляют. Также более высокие показатели у женщин связаны с тем, что в норме объём жировой ткани в женском организме больше, чем в мужском.

Нормальный уровень лептина у женщин находится в диапазоне от 3,7 до 11,1 нг/мл, у мужчин — от 2 до 5,6 нг/мл.

Референсные значения лептина, полученные методом иммуноферментного анализа (ИФА), для взрослых и детей не различаются.

Как подготовиться к анализу на лептин

На уровень лептина влияет множество факторов. Например, показатель изменяется после приёма пищи и физической активности (даже небольшой). Чтобы получить наиболее точный результат, важно правильно подготовиться к анализу.

Подготовка к исследованию на лептин:

• анализ сдают натощак, с 8 до 11 утра;
• за сутки рекомендуется исключить алкогольные напитки;
• непосредственно перед взятием крови рекомендуется отдохнуть — отдышаться после ходьбы и успокоиться.

Что может повлиять на результат исследования

Перед взятием крови рекомендуется не менять привычный рацион, не нагружать себя чрезмерно во время занятий спортом и не проходить инструментальные исследования, например УЗИ. Если накануне анализа планируется застолье или спортивные соревнования, исследование лучше перенести на другой день.

Противопоказания к анализу на лептин:

• УЗИ, рентгенография и другие инструментальные исследования перед взятием крови;
• массаж и физиотерапевтические процедуры;
• пробежка, тренировка в зале или другая физическая активность утром до взятия анализа;
• употребление алкогольных напитков накануне;
• состояние стресса или эмоциональное потрясение.

Уровень лептина в крови меняется в течение дня, поэтому при динамическом наблюдении рекомендовано сдавать анализ в одно и то же время.

Как проводится исследование

Кровь на анализ берут из вены. Это можно сделать в лабораторном отделении или на дому, заказав выезд сотрудника лаборатории.

В какой срок будет готов результат

Результат исследования будет готов в течение 8 дней. Не рекомендуется оценивать его самостоятельно: врач ставит диагноз на основании анамнеза, жалоб и результатов других исследований.

О чём говорит повышенный уровень лептина

Содержание лептина в крови пропорционально количеству жировой ткани: если её много, показатели гормона будут высокими.

Но бывает так, что уровень лептина повышен, а ощущения сытости нет — это приводит к тому, что человек ест больше, чем организму требуется для нормальной жизнедеятельности, и набирает лишний вес. Так происходит, если нарушена передача информации о лептине в мозг.

Причины повышения уровня лептина

Причиной повышенного уровня лептина может стать нарушение восприимчивости к этому веществу. Такое состояние характерно для людей с ожирением: по мере накопления жировой массы чувствительность к гормону снижается и развивается лептинорезистентность.

Причины нарушения восприимчивости к лептину:

• дефекты рецепторов ObR, передающих информацию о лептине в мозг;
• избыточное производство ингибиторов лептина — веществ, тормозящих действие гормона;
• нарушение прохождения гематоэнцефалического барьера (проникновения молекулы лептина из крови в ткани мозга).

Повышение уровня лептина не всегда вызвано нарушенной восприимчивостью к гормону. Причинами также могут стать хронические заболевания, нездоровый образ жизни или расстройства психики.

Факторы, влияющие на уровень лептина в крови:

• нарушение качества сна. Если человек не высыпается, мозг может принять усталость за отсутствие запасов энергии. Тогда он будет посылать сигналы голода и наращивать жировую ткань, чтобы их восполнить. Соответственно, уровень лептина тоже повысится;
• жировой гепатоз — неинфекционное заболевание, при котором клетки печени замещаются жировой тканью;
• нарушения психики: депрессия, расстройство пищевого поведения.

Последствия повышения уровня лептина

Так как лептин участвует в выработке иммунных клеток, его повышенное содержание в крови часто сопровождается хроническими воспалительными процессами.

Как понизить лептин

Уровень лептина снижается, когда человек худеет, поэтому главная рекомендация — поддержание здорового веса. Сделать это бывает непросто: если сильно ограничить калории или начать интенсивно тренироваться, мозг получает сигнал о падении уровня лептина и даёт команду запасать жир.

Резкое похудение опасно срывами и может привести к ещё большему набору веса.

Для плавного снижения веса рекомендуется избегать голодания и строгих диет. Вместо этого нужно оценить и при необходимости скорректировать рацион: снизить потребление быстрых углеводов (сахара, выпечки), увеличить объём клетчатки (она в большом количестве содержится в овощах, бобовых и крупах), белка и полезных жиров (например, из жирных сортов рыбы, орехов).

Физическую активность врачи советуют наращивать постепенно. Также важно избегать стрессовых ситуаций и наладить сон.

Если самостоятельно сбросить вес не получается, можно обратиться к эндокринологу или диетологу. Врач назначит ряд исследований и даст рекомендации по питанию, физической активности и другим важным аспектам образа жизни.

О чём говорит пониженный уровень лептина

Люди с истинным дефицитом лептина (когда жировой ткани достаточно, а уровень гормона снижен) встречаются крайне редко. Как правило, такая особенность организма проявляется в раннем возрасте и приводит к детскому ожирению.

Причины снижения уровня лептина

Если объём жировой ткани в норме, а уровень лептина в крови снижен, обычно это объясняется врождённой генетической патологией, когда жировая ткань не может производить достаточно лептина. Отсутствие лептина мозг воспринимает как жизнеугрожающее состояние и даёт сигнал в усиленном режиме запасать энергию, то есть жировую ткань. Это заболевание трудно пропустить: уже в детстве люди с ним страдают значительной степенью ожирения. Однако встречается эта патология редко.

Другие причины снижения концентрации лептина в крови:

• частые бактериальные инфекционные заболевания;
• нарушение жирового обмена (в том числе дисбаланс холестерина и триглицеридов);
• повышенная выработка инсулина.

Последствия снижения уровня лептина

Лептин снижает риск развития сахарного диабета у людей с избыточной жировой массой: он помогает утилизировать глюкозу и повышает чувствительность тканей к инсулину. Если лептина недостаточно или снижена чувствительность к нему, риск развития диабета 2-го типа возрастает.

Снижение уровня лептина провоцирует и эндокринные изменения: снижается концентрация гормонов щитовидной железы и половых гормонов, повышается уровень гормонов стресса. Эти процессы влияют на самочувствие и состояние здоровья: замедляются реакции, появляется сонливость, снижается репродуктивная функция (падает уровень половых гормонов, пропадает овуляция, менструация), возможно развитие остеопороза (истощения костной ткани).

Как повысить лептин

Восполнить уровень лептина непросто. Гормон вырабатывается в организме: невозможно получить дополнительную порцию с пищей или в качестве биологически активной добавки.

Учёные предполагают, что уровень лептина можно поднять, увеличив продолжительность сна и повысив его качество. Для этого рекомендуют ложиться в постель до 12 ночи и спать как минимум 8 часов, исключить фоновые звуки при засыпании (телевизор, аудиокниги), обеспечить полную темноту в комнате (повесить плотные шторы, выключать на ночь электроприборы), проветривать помещение и увлажнять воздух.

Чтобы избежать резкого падения уровня лептина при похудении, важно придерживаться плавной схемы без голодания и изнурительных физических нагрузок.

К какому врачу обращаться при отклонении лептина от нормы

При любых нарушениях веса — ожирении или дистрофии — нужно обратиться к эндокринологу или диетологу. Врач поможет составить оптимальный план снижения или набора веса, даст рекомендации по питанию и пищевым добавкам, физическим нагрузкам и режиму дня. Также он может назначить ряд обследований, чтобы оценить работу внутренних органов, выявить нарушения обменных процессов и дефициты витаминов и микроэлементов.

2.31. Вен. кровь (+150 ₽) 94 Колич. 8 дней

Вен. кровь (+150 ₽) Колич. 8 дней

94 бонуса на счёт

GNP011 Взятие (2 вида, +490 ₽) 391 3 дня

Взятие (2 вида, +490 ₽) 3 дня

391 бонус на счёт

GNP080 Взятие (2 вида, +490 ₽) 275 3 дня

Взятие (2 вида, +490 ₽) 3 дня

275 бонусов на счёт

1.11.1. Капилл. кровь (+170 ₽) 43 Колич. 1 день

Капилл. кровь (+170 ₽) Колич. 1 день

43 бонуса на счёт

1.61.1. Вен. кровь (+150 ₽) 341 Колич. 7 дней

Вен. кровь (+150 ₽) Колич. 7 дней

341 бонус на счёт

Чтобы исключить нарушения работы систем и органов в связи с дисбалансом лептина, могут понадобиться консультации других профильных специалистов — гинеколога, андролога, кардиолога, невролога, гастроэнтеролога.

Источники

1. Смирнова Е. Н., Шулькина С. Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2017. № 14(1). С. 30–34. doi:10.14341/omet2017130-34
2. Haemer M. A., Huang T. T., Daniels S. R. The effect of neurohormonal factors, epigenetic factors, and gut microbiota on risk of obesity // Prev Chronic Dis. 2009. Vol. 6(3). P. A96.
3. Wiginton K. The Facts on Leptin: FAQ / WebMD. 2022.
4. Терещенко И. В. Лептин и его роль в организме // Проблемы эндокринологии. 2001. № 47(4). С. 40–46.
5. Каронова Т. Л., Гринева Е. Н., Михеева Е. П. и др. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста // Проблемы эндокринологии. 2012. № 58(6). С. 19‑23. doi:10.14341/probl201258619-23
6. Передереева Е. В. и др. Гормон лептин и проблемы репродукции // Злокачественные опухоли. 2012. № 2(1). С. 35–39. doi:10.18027/2224-5057-2012-1-35-39
7. Тихоненко Е. В., Цой У. А., Васильева Е. Ю., Бабенко А. Ю. Характеристики пищевого поведения и уровень гормонов, регулирующих аппетит, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и индексом массы тела выше 35 кг/м2 // Ожирение и метаболизм. 2018. № 15(1). C. 30–38. doi:10.14341/omet2018130-38

I P^g г A ‘

лекция

*

https://doi.org/10.29296/25877305-2021 -02-05

Резистентность к лептину: возможные механизмы формирования и потенциальные возможности коррекции

ДА Бородкина1 Л кандидат медицинских наук, О.В. Груздева12, доктор медицинских наук, Е.Е. Бычкова1,

Г.П. Макшансваг. доктор медицинских наук, доцент, Е.И. Паличева12, кандидат медицинских наук 1 Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России

кемеровская областная клиническая больница им. C.B. Беляева, Областной диабетологический центр, Кемерово E-mail: eugenia.tarasowa@yandex.ru

Лептин – это пептидный гормон, полученный из адипоцитов и способствующий гомеостатической регуляции энергетического баланса и обмена веществ (прежде всего жирового) через гуморальный и нервный пути. Лептин, воздействуя на нейроны в определенных областях мозга, таких как гипоталамус, гиппокамп и ствол мозга, регулирует потребление пищи, термогенез, расход энергии и метаболизм липидов и глюкозы. Биомаркером устойчивости к лептину является патологически повышенный уровень циркулирующего лептина, который часто встречается у людей с ожирением. Резистентность к лептину определяется снижением чувствительности или неспособностью мозга реагировать на лептин, что сопровождается нарушением способности лептина подавлять аппетит или увеличивать расход энергии, что в конечном итоге приводит к избытку массы тела, ожирению, другим нарушениям обмена веществ и сердечно-сосудистым заболеваниям. Резистентность к лептину является важной клинической проблемой, однако лекарственных средств для ее коррекции еще не найдено и это связано прежде всего с существенными пробелами в области патофизиологии лептина. В то же время появляется все больше данных о новых механизмах устойчивости к лептину. В статье представлены данные, полученные в исследованиях, связанных с резистентностью к лептину и сопутствующими ей заболеваниями, для того, чтобы лучше понять физиологию и патофизиологию лептина, а также описаны новые стратегии терапии нарушений липидного обмена, в частности, ожирения.

Ключевые слова: эндокринология, лептин, рецепторы к лептину, лептино-резистентшсть.

Для цитирования: Бородки на ДА, Груздева О.В., Бычкова Е.Е. и др. Резистентность к лептину: возможные механизмы формирования и потенциальные возможности коррекции. Врач. 2021; 32 (2): 27-32. httpsy/doi. org/10.29296/25877305-2021 -02-05

Лептин является плюрипотентным регуляторным белком, секретируемым жировой тканью [1|. Исследования генома мышей с ожирением в лаборато-

риях Джексона, показали, что в основе их фенотипа лежат гомозиготные мутации генов ожирения (ob), которые приводят к ожирению и резистентности к инсулину или диабету, а также к эндокринной и иммунной дисфункции [2—7]. Мутация гена у мышей ob/ob приводит к полному дефициту или снижению продукции гена ob [8], секретируемый на его основе белок впоследствии получил название — лептин (от греческого слова leptos, что означает «худой»). Когда этот белок давали мышам ob/ob с ожирением, они значительно теряли массу тела.

Впоследствии было показано, что лептин способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и благодаря высокой концентрации его рецепторов (LRb) в гипоталамических и внегипоталамических участках, отвечающих за регуляцию пищевого поведения, действует как анорексигенный гормон [9],

Казалось, что открытие лептина (1994) решит все проблемы, связанные с лечением ожирения и его негативных метаболических последствий [10]. Во многом эти надежды были обусловлены тем, что первый открытый гормон жировой ткани, кроме основной своей функции — контроля насыщения на уровне центральной нервной системы (ЦНС), обладает множеством плейотропных эффектов [II]. Эти эффекты лептина заключаются в его участии в регуляции энергетического баланса, клеточного метаболизма, реализации интенсивности воспалительных и иммунных реакций, а также в поддержании гомеостаза сердечно-сосудистой системы [12—15].

Основной предпосылкой к использованию лептина как препарата для лечения ожирения послужили данные о пациентах с дефицитом лептина, у которых развивалась гиперфагия и ожирение в детском возрасте, а назначение заместительной терапии лептином подавляло аппетит и увеличивало расход энергии [16]. В дальнейшем исследователей постигло разочарование, так как выяснилось, что большинство людей с ожирением не имеют дефицита гена лептина и уровни лептина в их крови повышены по сравнению с теми, у кого нет ожирения. Это обусловлено тем, что врожденный дефицит лептина является редкой формой моногенного ожирения и вызывается мутациями в гене, кодирующем лептин (LEP, известный как ген ob у мышей). Пациенты с гомозиготными мутациями LEP демонстрируют неопределяемые уровни лептина в сыворотке, характеризуются тяжелым ожирением с ранним началом и выраженной гиперфа-гией; у них развивается непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину [17], в то время как у большинства пациентов с ожирением сывороточные уровни лептина положительно коррелируют с индексом массы тела, процентным содержанием жира в организме, жировой массой и размером адипоцитов [18].

Увеличение объема адипоцитов на фоне ожирения сопровождается усилением секреции лептина и, следовательно, более высоким уровнем лептина в сыворотке

крови, поэтому большинство пациентов с ожирением страдают гиперлептинемией. Известно, что кроме гипертрофированных адипоцитов, секрецию лептина стимулируют многие другие факторы, такие как свободные жирные кислоты, эстроген, фактор некроза опухоли-а или нарушение почечного клиренса. Некоторые гормоны, например, глюкокортикостероиды, также повышают уровень лептина в плазме, увеличивая уровень мРНК лептина, но поскольку они вызывают резистентность к инсулину и гиперинсулинемию, влияние глюкокортикостероидов на уровень лептина может быть косвенным.

Высокие уровни лептина связаны с инсулинорези-стентностью, воспалением гипоталамуса и нарушениями гомеостатических процессов, которые являются факторами риска развития гипертонии, других сердечно-сосудистых заболеваний или метаболического синдрома.

В отличие от преимуществ заместительной терапии лептином у пациентов с врожденным дефицитом лептина, лечение пациентов с ожирением рекомбинантным лептином не сопровождалось снижением потребления пищи и массы тела, что привело к формированию концепции устойчивости клептину.

ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ ЛЕПТИНА И ЕГО РЕЦЕПТОРЫ

Рецептор лептина (ЬЕРР или О В-К) был идентифицирован как единственный мембран но-охватывающий рецептор, структурно напоминающий рецепторы цитокинов класса I. Интересно, что ген, кодирующий рецептор лептина как у мышей (йЪ), так и у людей (ЕЕРК), содержит двойной промотор: промотор В219/ ОВ-Р генерирует только транскрипты ёЬ/ЬЕРК. промотор ОВ-РОРР инициирует транскрипцию генов аЬ/ЬЕРЯ и О В-КСКР/Ь ЕР КО Т (белок, связанный с геном рецептора лептина/транскрипт, перекрывающий рецептор лептина) [19].

Идентифицировано 6 изо форм ЕЕРЯ (ЬЕРКа, Ъ, с, й, е и/, также известные как ОВ-Яа, Ь, с, ё, е и /) с разными биологическими активностями. У мышей все они генерируются путем альтернативного сплайсинга мРНК [20]. У людей альтернативный сплайсинг также генерирует различные изоформы ЬЕРЯ, за исключением растворимой изоформы ЕЕРЯе, которая получается из мембранных рецепторов путем выделения эктодомена [21]. Все изоформы ЬЕРЯ имеют идентичный высокогликозилированный внеклеточный домен из 840 аминокислот, который включает 6 субдоменов: М-концевой домен с неопределенной функцией (N70), 2 гомологичных домена рецептора цитокинов (СРН1, СЯНМ), несущихТгр-Зег-Х-Тгр-Бег мотив, иммуногло-булинподобный домен (1ёО) и 2 домена фибронектина типа 3 (ТМИ).

ЕЕРВ. в основном локализуется во внутриклеточных структурах, включая эндосомы, аппарат Гольджи, эндо-плазматический ретикулум, и, в меньшей степени, на плазматической мембране (ВеЬигагсЭ 5. и со авт., 2004).

Возможно, это связано с тем, что OB-RGRP/LEPROT (также известный как эндоспанин-1) отрицательно влияет на экспрессию LEPR на клеточной поверхности

[22]. Связанные с мембраной изоформы LEPRa, Ь, с, d и/содержат одинаковую последовательность трансмембранного домена, охватывающего 23 аминокислоты, а также первые 29 аминокислот, содержащие мотив box 1 внутриклеточного домена, который требуется для связывания с цитоплазматической тирозинкиназой (янус-киназой-2 — JAK2). Отличаются мембраносвя-занные изоформы только длиной внутриклеточных доменов. Так, LEPRa, с, d и/содержат короткие внутриклеточные хвосты из 32—40 аминокислот с уникальными С-концами и играют решающую роль при интернали-зации и лизосомально-зависимой деградации лептина

[23]. Напротив, внутриклеточный домен LEPRb содержит приблизительно 306 аминокислот (у мышей короче, чем у людей) и другой связывающий JAK-домен (box 2) в дополнение к сайту связывания STAT, что делает LEPRb преобладающей изоформой, ответственной за передачу сигнала [24].

Для взаимодействия с LEPR лептин использует несколько сайтов связывания в доменах CRHI1 и IgD, которые являются основополагающими для связывания лептина и активации LEPR. Связывание лептина с LEPRb приводит к конформационному изменению, которое способствует гомоолигомеризации рецептора и активации JAK2 посредством автофосфорипирова-ния [25]. Активированная JAK2 фосфорилирует LEPRb потрем различным остаткам тирозина (Туг985, Туг!077, Tyrl 138), каждый из которых содержит мотив связывания Src гомологии-2 (SH2) [26]. Фосфорилирование ТугЮ77 способствует рекрутированию и активации STAT5, тогда как фосфорилирование по Tyrl 138 приводит к рекрутингу и активации STAT1/5 и STAT3, которые позволяют аутофосфорилирование белков STAT [27, 28], Фосфорилированный STAT3 димеризуется и транслоцируется в ядро, чтобы активировать транскрипцию генов-мишеней, включая супрессор передачи сигналов цитокинов-3 (SOCS3), в качестве негативного регулятора LEPRb-индуцированной передачи сигналов JAK/STAT. Фосфорилирование Туг985 также активирует SOCS3 и тем самым ингибирует фосфорилирование LEPRb [29], Кроме того, опосредованная лептином активация LEPRb-а ссо ц и про ва н н о го JAK2 способствует активации сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы (Р13К)/АКТ путем рекрутирования субстратов инсули-новых рецепторов IRS1 и IRS2, которые являются ключевыми молекулами для регуляции липидного обмена, гомеостаза глюкозы, синтеза белка, а также пролиферации и выживания клеток [30].

Растворимая изоформа LEPRe, в которой отсутствует трансмембранный домен, циркулирует в крови в виде димеров или олигомеров. LEPRe функционирует как сывороточный связывающий белок, который транспортирует лептин через ГЭБ [31]. Кроме того,

В РА 2’2021

ЬЕРЯе модулирует установившиеся уровни лептина и биологическую активность лептина путем комплек-сообразования свободного лептина, что задерживает его деградацию и клиренс [32].

За последние 25 лет механизмы, вовлеченные в резистентность к лептину, несмотря на все усилия, так и не были изучены до конца. Хотя механизмы развития резистентности к лептину до сих пор неясны, предложены несколько моделей.

МУТАЦИИ В МОЛЕКУЛАХ, УЧАСТВУЮЩИХ В ПЕРЕДАЧЕ СИГНАЛОВ ЛЕПТИНА

Лептин опосредует свое влияние на массу тела и нейроэндокринные оси, связываясь с длинной формой ЬЕРЯ(ЬЕРВЬ) и активируя связанный с рецептором МК2. МК2 фосфорилирует множественные тирозины в ЬЕРИЬ, обеспечивая рекрутирование нижестоящих эффекторов. МК2 также аутофосфорилирует Туг813, обеспечивая связывание адапторного белка 5Н2В с адаптерным белком-1 (8Н2В1), который усиливает активацию 1АК2 и помогает рекрутировать субстрат-1 рецептора инсулина (11^]) и 1Я52 в комплекс ЬЕРКЬ/ МК2. Это облегчает МК2-опосредованное фосфори-лирование тирозина 11/2 и последующую активацию пути фосфоинозитид-3-киназы.

8Н2В1 является ключевым эндогенным положительным регулятором чувствительности к лептину. При целевом удалении 8Н2В1 у мышей наблюдается нарушение передачи сигналов лептина и сильное ожирение. Мыши с нулевым ЗН2В1 также устойчивы к инсулину и обнаруживают нарушение передачи сигналов инсулина. Было обнаружено, что делеция 220 сегмента 16р 11.2, который включает БН2В1, и мутации в самом гене ассоциируются с тяжелым ранним началом ожирения в семье, что отчасти может быть связано с измененной передачей сигналов лептина. Однако 8Н2В1 модулирует передачу сигналов разными л игандами, которые связываются с рецепторными тирозинкиназами или МК-ассоциированными рецепторами цитокинов, гормона роста, фактора роста нервов и инсулина, поскольку такие мутации в гене 8Н2В1 связаны с дополнительными фенотипами, включая тяжелую инсулин ©резистентность и поведенческие аномалии у некоторых пациентов [33].

НАРУШЕНИЯ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ СИГНАЛОВ МЕ-ЛАНОКОРТИНОМ

Лептин стимулирует первичные нейроны в дугообразном ядре гипоталамуса, которые экспрессируют проопиомеланокортин (РОМС, кортикотропин-подоб-ный иммунный пептид), обрабатываемый посттрансля-ционно с образованием пептидов меланокортина (МС), являющихся агонистами рецептора МСЗ (МСЗК) и рецептора МС4 (МС4Я). Кроме того, лептин ингибирует нейроны, экспрессирующие антагонист МС, связанный с агути-родственным белком и нейропептидом У

^РУ); NPY может подавлять выражение РОМС. Эти первичные чувствительные к лептину нейроны проецируются на нейроны второго порядка, экспрессирующие МС4Я [34].

Целевое генетическое нарушение МС4Я у мышей с ожирением приводит к увеличению потребления ими пищи, увеличению мышечной массы и линейному росту, но сохраняет их фертильность, в отличие от оЬ и 11Ь мышей, которые испытывают недостаток лептина и ЬЕРЯ. Эти исследования подтвердили важность передачи сигналов МС для опосредования некоторых, но не всех эффектов лептина на мозг.

ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР И ЛЕПТИНОРЕЗИС-ТЕНТНОСТЬ

Для реализации своего основного биологического эффекта лептин должен пройти через ГЭБ, связываясь со своим транспортером или белком-переносчиком. Нарушения на уровне такого белка приведут к тому, что в головной мозг попадет меньшее количество лептина, соответственно, снизится активация сигнального пути для регуляции массы тела. Уже в ранних исследованиях постулировалось, что с прегрессированием ожирения уровни лептина в сыворотке увеличиваются, что, возможно, обусловлено развитием резистентности на уровне переносчика ГЭБ [35].

В нескольких исследованиях показано, что мыши с ожирением чувствительны к интрацеребровентри-кулярному, но не подкожному или внутрибрюшин-ному введению лептина [36, 37]. По-видимому, недостаток активности лептина при его подкожном или внутрибрюшинном введении обусловлен снижением проницаемости ГЭБ. Более того, соотношение лептина в цереброспинальной жидкости и лептина в сыворотке крови у людей с ожирением в 4—5 раз ниже. Эти данные свидетельствуют о том, что ограниченный доступ лептина к мозгу при ожирении является источником устойчивости к нему и сопровождается дальнейшим увеличением массы тела.

До сих пор неясно, какой механизм позволяет лептину проникать в ЦНС для дальнейшего воздействия. При размере 16 кДа лептин, по-видимому, не использует механизм пассивной диффузии, хотя наблюдается прямой доступ к нейронам в области медиобазального гипоталамуса (МГБ), которые не защищены ГЭБ. Поступление лептина в мозг является частично насыщаемым, что указывает на участие бел ка-пере носчика. Более того, транспорт лептина таницитами в МГБ требует присутствия рецептора лептина (О ВЫ), а также коротких изоформ рецептора (ОВКа и ОВЯс), которые высоко выражены в ГЭБ. Потеря коротких изоформ ОВ1 снижает количество лептина в мозге мышей [38]. Интересно, что уменьшение прохождения лептина через ГЭБ, по-видимому, не связано с потерей переносчиков лептина. Молекулярный механизм, вовлеченный в этот эффект, неизвестен.

Есть данные, указывающие на то, что при физиологических концентрациях циркулирующего лептина его транспортер работает с 50% насыщением. Это может свидетельствовать о том, что лептин играет свою роль регулятора массы тела в очень определенных и узких диапазонах концентраций [39].

Учитывая, что лептин транспортируется через ГЭБ, связываясь с мембранным рецептором, который, следовательно, является объектом регуляторных механизмов, ожидается, что высокие уровни циркулирующего лептина могут активировать механизмы десенсибилизации и подавления, вызывая деградацию этих рецепторов. Резистентность к лептину в ГЭБ можно объяснить либо эффектами насыщения рецепторов избытком лептина либо обратимым торможением и циркулирующими факторами, такими как триглицериды. Кроме того, при прогрессирующем ожирении наблюдается феномен двойной резистентности ГЭБ и рецептора лептина в дугообразном ядре. Тем не менее новые исследования ставят под сомнение тот факт, что у людей с ожирением основная его причина заключается в снижении транспорта лептина через ГЭБ, в связи с чем возникает идея о резистентности к лептину, не связанной с транспортом через ГЭБ. Первоначальные исследования показали, что введение лептина в интрацеребровентрику-лярное пространство не влияет на потребление пищи или потерю массы тела, вызванную диетой, у мышей с ожирением (DIO) [40]. Кроме того, использование антагонистов рецептора лептина у мышей DIO указывает на то, что эндогенный лептин остается функциональным; подобный эффект наблюдается и у людей [41,42]. У мышей DIO также наблюдалась неизменная кинетика транспорта лептина через ГЭБ.

Недавнее исследование рассматривало транспорт лептина через ГЭБ у мышей с ожирением с использованием новой и интересной техники визуализации, основанной на флуоресцентно-меченном лептине и флуоресцентной микроскопии на легких листах. В данном исследовании не выявлено различий в накоплении лептина у тучных и худых мышей в разных частях мозга. Кроме того, потеря массы тела у этих животных из-за ограничения калорий или фармакологического вмешательства приводит к увеличению экспрессии лептина и его рецептора в некоторых частях мозга [43]. Это может свидетельствовать о том, что в состоянии ожирения накопление лептина сохраняется в ключевых областях мозга, участвующих в обмене веществ и контроле массы тела.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕПТИНОРЕЗИС-ТЕНТНОСТИ

На животных моделях было установлено, что развитие резистентности к лептину при ожирении также связано с увеличением « ш а пе ро н о во го» стресса в эндоплаз-матическом ретикулуме (ЕР). Химически шапероны представляют собой группу соединений, которые увели-

чивают функциональность ЕР и уменьшают накопление и агрегацию неправильно свернутых белков в ER.

Для снижения стресса ER на уровне гипоталамуса у мышей DIO были использованы одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 4-фенилбутират (4-РВА) и тауроурсодезокси-холевая кислота (TUDCA), которые восстанавливали чувствительность к лептину путем снижения потребления пищи и массы тела [44, 45). Снижать стресс ER и резистентность к лептину, а также вызывать потерю массы тела мышей способны и другие соединения, такие как флувоксамин (ингибитор обратного захвата серотонина) и флурбипрофен (молекула с противовоспалительным действием) [46, 47].

Поскольку различные нейропептиды могут быть доставлены в ЦНС посредством и нтра на зального введения, эффективным методом лечения ожирения может оказаться интраназальный лептин. Крысы с ожирением, получающие лептин интраназально, сохраняют анорексигенное действие лептина подобно тому, как это наблюдается у не страдающих ожирением крыс [48]. Положительный эффект интраназального лептина обусловлен активацией фосфорилирования STAT3 в определенных частях мозга и снижением печеночных липидов за счет увеличения секреции печеночных три-глицеридов и снижения липогенеза [49]. Полученное снижение печеночных липидов может быть использовано для терапии неалкогольной жировой болезни печени.

Тем не менее использование интраназального лептина для лечения пациентов с ожирением представляет некоторые проблемы, такие как высокие дозы пептидных гормонов, абсорбция на слизистой оболочки носа и высокая цена рекомбинантного лептина, которые еще не преодолены.

Независимо от механизмов, вовлеченных в возникновение резистентности к лептину у людей с ожирением, важно отметить наличие высоких концентраций циркулирующего лептина, которые также могут быть причиной устойчивости к лептину. Высокие уровни лептина могут быть ответственны за активацию молекулярных механизмов, лежащих в основе резистентности к лептину, и, следовательно, возможной стратегией может быть снижение уровня циркулирующего лептина до физиологического.

Предыдущие данные, полученные и запатентованные нашей группой, показали, что лечение крыс DIO с помощью поликлональной сыворотки, содержащей антитела против лептина, вызывало снижение уровня циркулирующего лептина, снижение потребления

пищи и снижение массы тела на 5%.

* * *

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование не имело спонсорской поддержки.

В РА 2’2021

Литература/Reference

1. Banks WA, Kastin A.J., Huang W. et al. Leptin enters the brain by a saturable system independent of insulin. Peptides. 1996; 17 (2): 305-11. DOI: 10.1016/0196-9781 {96)00025-3

2. Halaas J.L., Gajiwala K.S., Maffei M. et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science (Washington DC). 1995; 269 (5223): 543-6. DOI: 10.1126iscience.7624777

3. Zhang Y.Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homolog. Nature. 1994; 372 {6505): 425-32. DOI: 10.1038/372425a0

4. Mantzoras C.S., Magkos F., Brinkoetter M. et al. Leptin in human physiology and pathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011; 301 (4): E567-E584. DOI: 10.1152/ajpendo.00315.2011

5. Coleman D.L. Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice. Diabetologia. 1973; 9: 294-8. DOI: 10.1007/bf01221857

6. Coleman D.L. A historical perspective on leptin. Nature Medicine. 2010; 16 (10): 1097-9. DOI: 10.1 Q33/nm1010-1097

7. Ingalls A.M., Dickie M M., Snel G.D. Obese, a new mutation in the house mouse. J Heredity. 1950; 41 (12): 317-8. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jhered. a106073

8. Mayer J., Bates M.W., Dickie M.M. Hereditary diabetes in genetically obese mice. Science. 1951; 113 {2948): 746-7. DOI: 10.1126/science.113.2948.746

9. Tritos N.A., Mantzoras C.S. Leptin: its rale in obesity and beyond. Diabetologia. 1997;40{12): 1371-9. DOI: 10.1007/s001250050838

10. Castraoane V.D., Henson M.C. The Obese (ob/ob) Mouse and the Discovery of Leptin. Leptin. Endocrine Updates. 2006; 25. DOI: 10.1007/978-0-387-31416-7_1

11. Fietta P. Focus on leptin, a pleiotropic hormone. Minerva Medica. 2005; 96

(2): 65-75.

12. likuni N., Lam Q.L., LuL. etal. Leptin and Inflammation. Curr Immunol Rev. 2008; 4 (2): 70-9. DOI: 10.2174/157339508784325046

13. Груздева O.B., Акбашева O.E., Дылева Ю.А. и др. Адипокиновый и цито-киновый профили эгикардиалыюй и подкожной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017; 163 (5): 560-3 [Gruzdeva O.V., Akbasheva О.Е., Dylev YA et al. Adipokine and cytokine profiles of epicardial and subcutaneous adipose tissue in patients with coronary heart disease. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;163 (5): 560-3 (in Russ.}].

14. Harris R.B. Direct and indirect effects of leptin on adipocyte metabolism. Biochim BiophysActa. 2014; 1842 (3): 414-23. DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.05.009

15. Poetsch M.S., StranoA., GuanK. Role of Leptin in Cardiovascular Diseases. Front Endocrinol. 2020; 11: 354. DOI: 10.3389ifendo.2020.00354

16. Miyoshi Y„ FunahashiT., TanakaS. etal. High expression of leptin receptor mRNA in breast cancer tissue predicts poor prognosis for patients with high, but not low, serum leptin levels. Int J Cancer. 2006; 118 (6): 1414-9. D0l:10 1002/ ljc.21543

17. Farooqi I.S., Wangensteen Т., Collins E. etal. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. N Engl J Med. 2007; 356

(3): 237-47. DOI: 10.1056iNEJMoa063988

18. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman Ml. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med. 1996; 334: 292-5. DOI: 10.1056/NEJM199602013340503

19. Mercer J.G., Moar K.M., Hoggard N. et al. B219/OB-R 5-UTR and leptin receptor gene-related protein gene expression in mouse brain and placenta: tissue-specific leptin receptor promoter activity. J Neuroendocrine!. 2000; 12: 649-55. DOI: 10.1046/j.1365-2826.2000.00501 .x

20. Lee G.H., Proenca R„ Montez J.M. et al. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature. 1996; 379: 632-5. DOI: 10.1038/379632a0

21. Ge H„ Huang L, Pourbahrami T. et al. Generation of soluble leptin receptor by ectodomain shedding of membrane-spanning receptors in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2002; 277:45898-903. DOI: 10.1074/jbc.M205825200

22. Seron K., Couturier C„ Belouzard S. et al. Endospanins regulate a postintemalization step of the leptin receptor endocytic pathway. J Biol Chem. 2011; 286:17968-81. DOI: 10.1074/jbc.M111.224857

23. Uotani S., Bjorbaek C., Tornoe J. et al. Functional properties of leptin receptor isoforms: internalization and degradation of leptin and ligand-induced receptor downregulation. Diabetes. 1999; 48: 279-86. DOI: 10.2337/ diabetes.48.2.279

24. Sweeney G. Leptin signaling. Cell Signal. 2002; 14: 655-63. DOI: 10.1016/ E 08 98-6 568(02) 00006-2

25. Nakashima K„ Narazaki M„ Taga T. Leptin receptor (OB-R) oligomerizes with itself but not with its closely related cytokine signal transducer gp130. FEBS Lettrs. 1997; 403: 79-82. DOI: 10.1016/S0014-5793(97)00013-6

26. Dunn S.L., Bjornholm M., Bates S.H. et al. Feedback Inhibition of leptin receptor/Jak2 signaling via Tyr1138 of the leptin receptor and suppressor of cytokine signaling 3. Mol Endocrinol. 2005; 19: 925-38. DOI: 10.121C/me.2004-0353

27. Hekerman P., Zeidler J., Bam berg-Lemper S. et al. Pleiotropy of leptin receptor signalling is defined by distinct roles of the intracellular tyrosines. FEBS J. 2005; 272:109-19. DOI: 10.1111/J.1432-1033.2004 04391 X

28. Gong Y., Ishida-Takahashi R., Villanueva E.G. et al. The long form of the leptin receptor regulates STATS and ribosomal protein S6 via alternate mechanisms. J Biol Chem. 2007; 282: 31019-27. DOI: 10.1074/jbc.M702838200

29. Dunn S.L., Bjornholm M., Bates S.H. et al. Feedback Inhibition of leptin receptor/Jak2 signaling via Tyr1138 of the leptin receptor and suppressor of cytokine signaling 3. Mol Endocrinol. 2005; 19: 925-38. DOI: 10.121C/me.2004-0353

30. Ren D., Li M., Duan C. et al. Identification of SH2-B as a key regulator of leptin sensitivity, energy balance, and body weight in mice. Cell Metab. 2005; 2: 95-104. DOI: 10.1016/j.cmet.2005.07.004

31. Kastin A.J., Pan W., Maness LM. et al. Decreased transport of leptin across the blood-brain barrier in rats lacking the short form of the leptin receptor. Peptides. 1999; 20:1449-53. DOI: 10.1016/S0196-9781 (99)00156-4

32. Huang L., Wang Z., Li C. Modulation of circulating leptin levels by its soluble receptor. J Biol Chem. 2001; 276: 6343-9. DOI: 10.1074/jbc.M009795200

33. Siddle K. Molecular basis of signaling specificity of Insulin and IGF receptors: neglected corners and recent advances. Front Endocrinol. 2012; 3: 34. DOI: 10.3389ifendo.2012.00034

34. Romanova I.V., Derkach K.V., MikhrinaA.L. et al. The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons of normal and obese rodents. Neurochem Res. 2018; 43 (4): 821-37. DOI: 10.1007/s11064-018-2485-z

35. Banks WA., DiPalma C.R., Farrell C.L. Impaired transport of leptin across the blood-brain barrier in obesity. Peptides. 1999; 20 (11): 1341-5. DOI: 10.1016/ s0196-9781 (99)00139-4

36. Van H.M.. Compton D.S., France C.F. etal. Diet-induced obese mice develop peripheral, but not central, resistance to leptin. J Clin Invest. 1997; 99: 385-90. D0l:10.1172/JCI119171

37. Halaas J.L., Boozer C., Blair-West J. et al. Physiological responseto long-term peripheral and central leptin infusion in lean and obese mice. Proc Natl Acad Sei USA. 1997; 94: 8878-83. DOI: 10.1073/pnas.94.16.8878

38. Faouzi M., Leshan R„ Bjornholm M. et al. Differential accessibility of circulating leptin to individual hypothalamic sites. Endocrinology. 2007; 148: 5414-23. DOI: 10.1210/en.2007-0655

39. Banks W.A., Clever C.M., Farrell C.L. Partial saturation and regional variation in the blood-to-brain transport of leptin in normal weight mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 278 (6): E1158-1165. DOI: 10.1152/ ajpendo.2000.278.6.E1158

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

40. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Central nervous system control of food intake. Nature. 2000; 404 (6778): 661-71. DOI: 10.1038/35007534

41.0ttaway N., Mahbod P., Rivero B. et al. Diet-induced obese mice retain endogenous leptin action. Cell Metab. 2015; 21: 877-82. DOI: 10.1016/j. cmet.2015.04.015

42. Pan W.W., Myers M.G. Leptin and the maintenance of elevated body weight. NatRevNeurosci. 2018; 19: 95-105. DOI: 101038/nrn.2017.168

43. Kleinert M„ Kotzbeck P., Altendorfer-Kroath T. et al. Time-resolved hypothalamic open flow micro-perfiision reveals normal leptin transport across the blood-brain barrier in leptin resistant mice. Mol Metab. 2018; 13: 77-82. DOI: 10.1016/j.molmet.2018.04.008

44. Ozean U., Yilmaz E., Ozean L. et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science. 2006; 313 (5790): 1137-40. DOI: 10.1126/science.1128294

45. Park S., Aintablian A., Coupe B. et al. The endoplasmic reticulum stress-autophagy pathway controls hypothalamic development and energy balance regulation in leptin-deficient neonates. Nat Commun. 2020: 11: 1914. DOI: 10.1038/s41467-020-1562 4-y

46. Hosoi T„ Yamaguchi R., Noji K. et al. Flurbiprofen ameliorated obesity by attenuating leptin resistance induced by endoplasmic reticulum stress. EMBO Mol Med. 2014; 6: 335-46. DOI: 10.1002/emmm.201303227

проблема

47. Hosoi T., Baba S., Ozawa K. Therapeutic potential ol flurbiprofen against obesity in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 449:132^. DOI: 10.1016/j. bbrc.2014.04.159

4B. Schulz C., Paulus K., Johren 0. et al. Intranasal leptin reduces appetite and induces weight lossin rats with diet-induced obesity (DI0). Endocrinology. 2012; 153:143-53. DOI: 10.1210/en.2011-1586

49. Hackl M.T., Furnslnn C., Schuh C.M. et al. Brain leptin reduces liver lipids by increasing hepatic triglyceride secretion and lowering lipogenesis. Nat Commun. 2019; 10: 2717. DOI: 10.1038/s41467-019-10684-1

LEPTIN RESISTANCE: POSSIBLE MECHANISMS OF FORMATION AND POTENTIAL POSSIBILITIES OF CORRECTION

A. Borodkina-3, Candidate of Medical Sciences; 0. Gruzdeva’ 2,MD; E. BychkovaAssociate Professor G. Makstianovfr, MD; E. Palicheva’2,

Candidate of Medical Sciences

‘Federal State Budgetary Institution Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo

2Kemerovo State Medical University

3State Autonomous institution of healthcare «Kemerovo regional clinical hospital

Leptin is a peptide hormone derived from adipocytes that contributes to the

homeostatic regulation of energy balance and metabolism (primarily fat) through the humoral and nerve pathways. Leptin acts on neurons in specific areas of the brain, such as the hypothalamus, hippocampus, and brainstem, to regulate food intake, thermogenesis, energy expenditure, and lipid and glucose metabolism. A biomarker of leptin resistance is abnormally elevated levels of circulating leptin, which is common in obese people. Leptin resistance is defined as a decreased sensitivity or inability of the brain to respond to leptin, which is accompanied by impaired ability of leptin to suppress appetite or increase energy expenditure, which ultimately leads to overweight, obesity, other metabolic disorders and cardiovascular disease. Leptin resistance is an important clinical problem; however, no drugs have yet been found to correct it, and this is primarily due to significant gaps in the pathophysiology of leptin. At the same time, more and more data are emerging on new mechanisms of leptin resistance. Here, we have combined data from studies related to leptin resistance and associated diseases in order to better understand the physiology and pathophysiology of leptin, and also described new strategies forthe treatment of lipid disorders, in particular obesity. Key words: leptin, leptin receptors, leptin resistance. For citation: Borodkina A., Gruzdeva O., Bychkova E. etal. Leptin resistance: possible mechanisms of formation and potential possibilities of correction. Vrach. 2021; 32 (2): 27-32. https’J/doi.org/10.29296/25877305-2021-02-05

06 aeropax/About the authors: Borodkina A.D. ORCID: 0000-0002-6221-3509; Gruzdeva O. V. ORCID: 0000-0002-7780-829X; Bychkova E.E. ORCID: 0000-00020500-2449; Palicheva E.I. ORCID: 0000-0002-5642-7746

В РАЧ 2 2021

https://doi.org/10.29296/25877305-2021-02-06

Современный взгляд на диагностические ошибки при полостных образованиях в легких

НЛ. Карпина, доктор медицинских наук, Р.Б. Асанов, Е.Р. Шишкина, АД. Егорова,

А.Э. Эргешов, доктор медицинских наук, профессор Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза, Москва

E-mail: natal у a-karp i na@ rambler.ru

До настоящего времени не выявлено 100% патогномоничных клинико-рентгенологических признаков ни для одного заболевания, проявляющегося в виде полостей в легком, в связи с чем возникают диагностические ошибки, частота которых при различных патологических процессах в легких варьирует от 19 до 93,7%.

Цель исследования: анализ частоты и характера диагностических ошибок при полостных образованиях в легких (ПОЛ).

Материал и методы. Обследованы 122 пациента с ПОЛ. Установлено, что в современных условиях при ПОЛ преимущественно выявляется микобак-териальная инфекция (82,8%), в структуре ПОЛ наравне с деструктивным туберкулезом (41,8%) определяется микобактериоз (41,0%). На статистически значимой выборке иммунокомпетентных лиц установлено, что при ПОЛ частота диагностических ошибок достигает 82% и варьирует в зависимости от нозологической формы заболевания органов дыхания от 60,8 до 100,0%.

Результаты. Анализ частоты и структуры диагностических ошибок при ПОЛ показал гипердиагностику деструктивного туберкулеза легких (60,7%%) и деструктивной пневмонии (29,7%), что происходит за счет гиподиагностики в региональных медицинских учреждениях микобакте-риоза легких (диагностические ошибки в 100,0% наблюдений). Заключение. Для исключения ошибок при ПОЛ необходима этиологическая и (или) морфологическая верификация диагноза. В частности, для исключения ошибок в диагностике микобактериоза легких, несомненно, требуется внедрение серьезного методологического подхода, обеспечивающего микробиологическую верификацию микобактерий до вида.

Ключевые слова: фтизиатрия, пульмонология, полостные образования в легких, диагностические ошибки, туберкулез, нетуберкулезный микобактериоз.

Для цитирования: Карпина Н.Л., Асанов Р.В., Шишкина Е.Р. и др. Современный взгляд на л и агностические ошибки при полостных образованиях в легких. Врач. 2021; 32 (2): 32-37. Шрз://[к)10.29296/25877305-2021 -02-06

Болезни органов дыхания (БОД) составляют стабильно значительную часть в структуре общей заболеваемости населения России (25,1% — в 2018 г.,

Посмотрела хэштег #лептин. Более 900 публикаций. Практически все – про высокий лептин и лептинорезистентность. Неудивительно: ожирение шагает по планете😣. А ещё лабораторная диагностика – это модное занятие и выгодный бизнес, поэтому вместо того, чтобы правильно снижать вес, многие продолжают сдавать ненужные анализы и искать в них причины лишних килограммов. Тем не менее, высокий лептин и лептинорезистентость обсуждают многие, а про низкий лептин говорят мало. Меж тем, вы задаете много вопросов по этому поводу.

Первым делом: если у вас нет избыточного веса, ваша талия как у осинки, у вас нормальный уровень глюкозы в крови, вопрос у меня: зачем вы сдаете лептин? Что вы там ищете? А потом получаете уровень 4,2 при нижней границе референса 4,6 и ругаете меня, что я отказываюсь вас лечить! Ну друзья…☹ Кстати, высокий лептин тоже лечить не нужно, нужно снижать массу тела, если она избыточная. Лептин в принципе очень редко когда следует сдавать.

Попробую объяснить. Во-первых, у лептина есть референс, а не норма. Анализ крови на Лептин не используется широко в клинической практике, УСТАНОВЛЕННЫХ НОРМ для него нет, есть референсный интервал, т. е. тот уровень, в который уложилось 95% обследованных людей. Лептин – гормон жировой ткани. Чем больше жира в организме, тем больше синтезируется лептина. Поэтому если у вас индекс массы тела 17,5, скорее всего, вы будете иметь низкий лептин. Т е ниже, чем 95% тех самых обследованных, которые наверняка толще Вас 😁

Далее: лептин – анорексигенный гормон. Т.е. он снижает аппетит, способствует насыщению, уменьшению потребления пищи. Поэтому при любом энергодефиците лептин снижается. Организм недополучает калорий и включает механизмы их поиска, все просто. При ограничении калорий, соблюдении диеты, особенно – низкоуглеводной и кетогенной, при дефиците массы тела, голодании – будет отмечаться снижение лептина. Понятно, что если исходно он не был повышен (нормальная масса тела), он снизится ниже плинтуса. Например, низкий уровень лептина очень характерен для девушек с функциональной гипоталамической аменореей (почитайте, у меня есть пост на эту тему).

Снижают синтез лептина: холодовой стресс, адренергические импульсы (выброс адреналина), тестостерон, гормоны щитовидной железы. Также к подавлению лептина или/и нарушению его действия/баланса с другими гормонами (грелин, адипонектин…) приводят недосып, стресс, перетренированность.

В целом, как правило, снижение лептина носит вторичный характер, т. е. является следствием какой-то проблемы, а не ее причиной. Первичная недостаточность лептина – это очень редкие, как правило, наследственные заболевания, ассоциированные с тяжелым ожирением с раннего возраста (наследственные дефект гена, ответственного за синтез лептина) или, наоборот, атрофией жировой ткани.

Вывод:

Дорогие мои, я не лечу несуществующие болезни. Прежде чем просить у врача ввести лептин интраназально или дать волшебную капсулу, которая его быстренько переведет в середину референса, давайте проанализируем, почему он низкий и попробуем это изменить.

Например, перестанем сдавать ненужные анализы и повышать уровень тревожности. Лазить по ночам в инстаграм, вместо того чтобы спать. Соблюдать немыслимые диеты, на которых нельзя ничего, кроме клюквы с авокадо…. Поднаберем немножко жира на боках, если его маловато, или сожжем немножко, если он лишний.